2022 Fiscal Year Annual Research Report
多因子疾患としての性分化疾患・生殖機能障害発症機序の解明
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20H00539
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
緒方 勤 浜松医科大学, 医学部, 特命研究教授 (40169173)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
深見 真紀 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 部長 (40265872)
小野 裕之 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (40868866)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 性分化疾患 / 生殖機能障害 / 多因子疾患 / 子宮内発育不全 / 内分泌撹乱環境化学物質感受性 / ESR1 / 微細欠失 / 絶対連鎖不平衡 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度の主たる成果は以下のとおりである。
(1)エストロゲン受容体alfa遺伝子ESR1の微細欠失（DESR1）によるESR1発現亢進：このDESR1領域は、CTCF-binding site (CTCF-BS)をほぼ唯一の機能因子として有することから、乳がん由来細胞MCF-7 (MCF-7)を用いて、このDESR1領域をホモで欠失させた細胞（MCF-7-DESR1）とCTCF-BSをホモ欠失させた細胞（MCF-7-DCTCF-BS）を作成し、ESR1発現量を比較した。その結果、ESR1発現量は、MCF-7-DESR1とMCF-7-DCTCF-BSにおいてMCF-7-WTより亢進していること、リガンド添加後にMCF-7-DESR1とMCF-7-DCTCF-BSではほとんどdown-regulationを示さしないことが明らかとなった。これは、DESR1がESR1発現量増加を招くこと、そして、その効果が主にCTCF-BSに欠失によることを示すものである。
(2)DESR1が感受性ハプロタイプと絶対連鎖不平衡を示す機序の解明：DESR1が、その構造からある創始者に由来すると推測されること、感受性AGATCハプロタイプが全てのSNPsのマイナーアレルで構成されるにもかかわらず高頻度で認められること、ESR1がヒトの生命現象において必須の役割を果たしていることから、GAGCAというメジャーアレルで構成されるプロトタイプのハプロタイプから次第にAGATCというマイナーアレルで構成されるハプロタイプが形成され、AGATCを持つ一人にDESR1が挿入された結果、DESR1によるエストロゲン効果増強により、このAGATC-DESR1ハプロタイプはfitness（自身のゲノムを次世代に伝える力）の向上を介して人類の中で増加し、一定の頻度で保持されることとなったと考えられる。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Microdeletion at ESR1 Intron 6 (DEL_6_75504) Is a Susceptibility Factor for Cryptorchidism and Hypospadias.2023
Author(s)
Masunaga Y, Fijisawa Y, Massart F, Spinelli C, Kojima Y, Mizuno K, Hayashi Y, Sasagawa I, Yoshida R, Kato F, Fukami M, Kamatani N, Saitsu H, Ogata T
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Journal Title
J Clin Endocrinol Metab
Volume: dgad187
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Molecular Autopsy Underlie COVID-19-Associated Sudden, Unexplained Child Mortality.2023
Author(s)
Unuma K, Tomomasa D, Noma K, Yamamoto K, Matsuyama T, Makino Y, Hijikata A, Wen S, Ogata T, Okamoto N, Okada S, Ohashi K, Uemura K, Kanegane H
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Journal Title
Front Immunol (accepted)
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Intrauterine hyponutrition reduces fetal testosterone production and postnatal sperm count in the mouse.2022
Author(s)
Fujisawa Y, Ono H, Konno A, Yao I, Itoh H, Baba T, Morohashi K, Katoh-Fukui Y, Miyado M, Fukami M, Ogata T
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Journal Title
J Endocr Soc
Volume: 6(4)
Pages: bvac022
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Maternal Uniparental Isodisomy of Chromosome 4 and 8 in Patients with Retinal Dystrophy: SRD5A3-Congenital Disorders of Glycosylation and RP1-Related Retinitis Pigmentosa.2022
Author(s)
Tachibana N, Hosono K, Nomura S, Arai S, Torii K, Kurata K, Sato M, Shimakawa S, Azuma N, Ogata T, Wada Y, Okamoto N, Saitsu H, Nishina S, Hotta Y
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Journal Title
Genes (Basel)
Volume: 13(2)
Pages: 359
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Frequency and clinical characteristics of distinct etiologies in patients with Silver-Russell syndrome diagnosed based on the Netchine-Harbison clinical scoring system.2022
Author(s)
Fuke T, Nakamura A, Inoue T, Kawashima S, Hara-Isono K, Matsubara K, Sano S, Yamazawa K, Fukami M, Ogata T, Kagami M
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: 67(10)
Pages: 607-611
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Trans-acting genetic variants causing multilocus imprinting disturbance (MLID): common mechanisms and consequences.2022
Author(s)
Eggermann T, Yapici E, Bliek J, Pereda A, Begemann M, Russo S, Tannorella P, Calzari L, de Nanclares GP, Lombardi P, Temple IK, Mackay D, Riccio A, Kagami M, Ogata T, Lapunzina P, Monk D, Maher ER, Tumer Z
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Journal Title
Clin Epigenetics
Volume: 14(1)
Pages: 41
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pathogenic copy number and sequence variants in children born SGA with short stature without imprinting disorders.2022
Author(s)
Hara-Isono K, Nakamura A, Fuke T, Inoue T, Kawashima S, Matsubara K, Sano S, Yamazawa K, Fukami M, Ogata T, Kagami M
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Journal Title
J Clin Endocrinol Metab
Volume: 107(8)
Pages: e3121-e3133
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Familial pseudohypoparathyroidism type 1B caused by an SVA retrotransposon insertion in the GNAS locus.2022
Author(s)
Kawashima S, Yuno A, Sano S, Nakamura A, Ishiwata K, Kawasaki T, Hosomichi K, Nakabayashi K, Akutsu H, Saitsu H, Fukami M, Ogata T, Kagami M
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Journal Title
J Bone Miner Res
Volume: 37(10)
Pages: 1850-1859
DOI
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[Journal Article] Clinical and molecular findings in three Japanese patients with N-acetylneuraminic acid synthetase-congenital disorder of glycosylation (NANS-CDG).2022
Author(s)
Masunaga Y, Nishimura G, Hishiyama T, Imamura M, Kashimada K, Kadoya M, Wada Y, Okamoto N, Oba D, Ohashi H, Ikeno M, Sakamoto Y, Fukami M, Saitsu H, Ogata T
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 12
Pages: 17079
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A case of siblings with juvenile retinitis pigmentosa associated with NEK1 gene variants.2022
Author(s)
Hikoya A, Hosono K, Ono K, Arai S, Tachibana N, Kurata K, Torii K, Sato M, Saitsu H, Ogata T, Hotta Y
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Journal Title
Ophthalmic Genet
Volume: -
Pages: 1-6
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] First step towards a consensus strategy for multi-locus diagnostic testing of imprinting disorders.2022
Author(s)
Mackay D, Bliek J, Kagami M, Tenorio-Castano J, Pereda A, Brioude F, Netchine I, Papingi D, de Franco E, Lever M, Sillibourne J, Lombardi P, Gaston V, Tauber M, Diene G, Bieth E, Fernandez L, Nevado J, Tumer Z, Riccio A, Maher ER, Beygo J, Tannorella P, Russo S, de Nanclares GP, Temple IK, Ogata T, LP, ET
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Journal Title
Clin Epigenetics
Volume: 14(1)
Pages: 143
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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