2023 Fiscal Year Annual Research Report
SIK3および新規睡眠制御分子による睡眠制御シグナルカスケードの解明
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20H00567
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
船戸 弘正 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 客員教授 (90363118)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三好 千香 東邦大学, 医学部, 博士研究員 (60613437)
成清 公弥 東邦大学, 医学部, 助教 (70599836)
山形 朋子 東邦大学, 医学部, 助教 (90584433)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 睡眠 / 遺伝子改変マウス / リン酸化酵素 / 細胞内シグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
睡眠覚醒制御の実行回路を構成する神経細胞の働きを変化させる細胞内の仕組みは明らかではない。研究代表者らは順遺伝学的アプローチにより新しい睡眠制御分子、特に睡眠要求を調整する役割を持つ分子としてリン酸化酵素SIK3を同定した。Sleepy変異型のSIK3を発現すると睡眠が増大する。睡眠制御におけるSIK3の基質の同定が課題となっていた。睡眠の表現型から機能獲得型変異と想定されていたが、精製した蛋白質を用いるin vitro kinase アッセイでは機能獲得型の変化は認められなかった。培養細胞を用いたHDAC4を介した転写アッセイでは機能獲得型変化を示したことから、睡眠の変化もHDAC4を介したものと理解できる。HDAC4の睡眠における役割の一端を前年度に公表したが、さらに検討を続けておりClass II HDACの代償性や発現部位の違いも考慮し、発生期や末梢組織の影響を除外することで睡眠制御の分子機構が徐々に明らかになってきた。睡眠覚醒行動に密接な関係を持つ概日リズム行動についてもHDAC4が関与することを、HDAC4ヘテロ欠損マウスを用いることで示すことができた。HDAC４ヘテロ欠損マウスは恒暗条件での概日リズム長が野生型マウスよりも短縮していた。SIK3欠損とは逆向きの変化であり、SIK3がHDAC4をリン酸化することでHDAC4の核内への移行を阻害しHDAC4の転写抑制を制限することで統一的に理解できる。HDAC4ヘテロ欠損マウスは暗期初期の覚醒開始時間に野生型マウスとの差異を示さなかったが、明期側への前倒しは光のマスク効果のために検出できにくいためだろう。このように、HDAC4が睡眠及び概日リズムにおいて重要な役割を果たしていると示すことができた。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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