2022 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular pathogenesis of human disorders associated with deficiencies in the DNA repair and environmental stress response systems
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20H00629
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
光武 範吏 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (50404215)
真下 知士 東京大学, 医科学研究所, 教授 (80397554)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 環境ストレス・環境変異原 / DNA修復・転写共役修復 / ゲノムインスタビリティ / DNA修復欠損性疾患 / がん・老化関連疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
環境ストレスの多くは、生物の遺伝情報が格納されるゲノムDNAに損傷を誘発する。DNA損傷は適切な遺伝子の発現を妨げることで、細胞機能の維持に障害をきたすと同時に、DNA合成を阻害し遺伝情報の劣化をもたらす。このため、環境ストレスへの過度な曝露は、老化や発がんを含む様々な疾患の発症と密接に関係する。本研究では、生体内外の環境に由来する様々なストレスに起因するDNA損傷に対する、DNA修復機構や環境ストレス応答機構の分子メカニズムの作動原理と、これらが障害されることで生じる生体影響について、トランスオミクス解析 (ゲノム/遺伝子発現/モデル動物/ヒト疾患症例)を用いた横断的な研究により理解を深め、関連するヒト疾患の病態解明を目指している。
環境ストレス応答機構に異常を持つ複数系統のモデルマウスについて、継続した解析を実施した。その中で、アルデヒド代謝異常を示すモデルマウスと転写共役修復機構に異常を示すモデルマウスについて解析したところ、アルデヒド代謝異常と転写共役修復異常をそれぞれ個別に示す個体と比較して、両者の異常を同時に示す個体では、表現型がより重篤になることが判明した。アルデヒド代謝異常と転写共役修復機構の関係について、より詳細な検討を進めるため、DNA損傷の1種であるDNA-蛋白質間架橋 (DNA-protein crosslink: DPC)の発生と修復をゲノムワイドに検出する新たな技術としてDPC-seqを構築した。DPC-seq解析、精密質量分析による相互作用解析、モデル細胞を用いた分子・細胞生物学的解析から、転写が活発に行われているゲノム領域のDPC除去に転写共役修復機構が関与することが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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