Molecular basis of low-dose effects based on super enhancer transcriptional regulation on nuclear receptors induced by in utero exposure of next-generation bisphenol derivatives

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H00635
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 松島 綾美 九州大学, 理学研究院, 准教授 (60404050)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 瀬々 潤 株式会社ヒューマノーム研究所, 本社, 代表取締役社長 (40361539)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 発現制御 / 生体分子 / 生理活性 / 人体有害物質 / 内分泌撹乱物質 / 微量化学物質 / 活性発現の分子機構 / 受容体化学

Outline of Annual Research Achievements

ヒトは現代社会で様々な化合物を利用して生活している。こうした化合物のなかには、人に悪影響与えるものもある。これらは、有害環境化学物質、いわゆる環境ホルモンとして知られており、様々な化合物が報告されている。なかでも、食品容器などのプラスチック原料であるビスフェノールAは、胎児期における極微量の暴露での生殖系や脳神経系への悪影響、すなわち「低用量効果」が知られる有害環境化学物質でもある。この悪影響のメカニズム解明は、健康・安全のために重要な課題である。申請者らは、これまでに、ビスフェノールAが結合するエストロゲン関連受容体γ型を発見した。さらに、ビスフェノールAの代替、あるいは高機能プラスチックの原料として用いられる新世代ビスフェノールもこの受容体に結合できることを見出した。一方で、エストロゲン受容体とエストロゲン関連受容体を共発現すると、転写活性が増強されることに気が付いた。これらより「ビスフェノール低用量効果は、転写因子が多数結合するスーパーエンハンサー領域を介し、転写活性を変化させることで生じる」と考えた。本課題研究では、これらの知見に基づき、低用量効果の分子基盤を解明する。
本年度は、第二年度に取得した新世代ビスフェノールに暴露したマウス胎仔脳を用いて、 オープンクロマチン領域を網羅的に解析することができるATAC-seqのデータ解析を進めた。現時点では、胎生10.5、13.5、17.5日の 間でオープンクロマチン領域に差があるという興味深い結果が得られた。これらには、さらに詳細な解析が新たに必要であると考えられた。培養細胞を用いた実験では、新世代ビスフェノールによるエストロゲン受容体およびエストロゲン関連受容体の優位な発現変動はないことが確認され、これらに新世代ビスフェノールが結合し、標的遺伝子に影響があると考えられた。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] High cytotoxicity of a degraded TBBPA, dibromobisphenol A, through apoptotic and necrosis pathways (2023)
  • Author(s): Suyama Keitaro、Kesamaru Hitoshi、Okubo Takashi、Kasatani Kazumi、Tomohara Keisuke、Matsushima Ayami、Nose Takeru
  • Journal Title: Heliyon Volume: 9 Pages: e13003～e13003
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e13003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Estrogen-Related Receptor γ Maintains Pancreatic Acinar Cell Function and Identity by Regulating Cellular Metabolism (2022)
  • Author(s): 1.Choi, J., Oh, T. G., 他12名., Matsushima, A., Kim, P., Mun, J., Paik, M., Cho, S., Lee, I., Whitcomb, D.C., Greer, P., Blobner, B., Goodarzi, M.O., Pandol, S.J., Rotter, J.I., NAPS2 Consortium, Fan, W., Bapat, S.P., Zheng, Y., Liddle, C., Yu, R.T., Atkins, A.R., Downes, M., Yoshihara, E., Evans, R.M., Suh, J.M.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 163 Pages: 239～256
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Crystal structure of endocrine-disrupting chemical bisphenol A and estrogen-related receptor γ (2022)
  • Author(s): Matsushima Ayami、Teramoto Takamasa、Kakuta Yoshimitsu
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 171 Pages: 23～25
  • DOI: 10.1093/jb/mvab145
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuropeptide gene expression in the fetal mouse brain exposed to an endocrine-disrupting chemical (2022)
  • Author(s): Hosose, M., Shirane, K., Ishibashi, T., Ito, K., Tagawa, K., and Matsushima, A.
  • Journal Title: Peptide Science Volume: 2021 Pages: 2021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] スフェノール類が環境ホルモンとして作用する機構を解明―コンピュータシミュレーションを駆使して見出した複雑な作用 (2022)
  • Author(s): 松島綾美
  • Journal Title: 化学（化学同人） Volume: 77 Pages: 23-26
• [Presentation] 乳癌治療のホルモン剤と有害環境化学物質に見られる類似点と相違点 (2023)
  • Author(s): 松島綾美
  • Organizer: 第６回ナノ材料科学・応用研究会
  • Invited
• [Presentation] Next-generation bisphenols disrupt the coactivator’s binding (2022)
  • Author(s): 松島綾美
  • Organizer: International Congress on Pure & Applied Chemistry Kota Kinabaru 2022
• [Presentation] 幼若マウス脳におけるエストロゲン関連受容体γ型の免疫染色 (2022)
  • Author(s): 松島綾美、行武美華、荒巻光汰、仙波和惠
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] Halogen-containing Bisphenols strongly bind to Estrogen Receptors、5th International Symposium on Halogen Bonding (2022)
  • Author(s): 枡屋宇洋、岩本雅輝、松島綾美
  • Organizer: 5th International Symposium on Halogen Bonding
  • Invited
• [Presentation] アタマがよくなるクスリを作ることは可能か (2022)
  • Author(s): 松島綾美
  • Organizer: シュレーディンガーの水曜日（サイエンスカフェ）
  • Invited
• [Presentation] Structural Insight for the different transcriptional properties against the typical estrogen-response element between estrogen receptor alpha and beta (2022)
  • Author(s): 石橋知佳、荒巻光汰、白根共太、松島綾美
  • Organizer: 第59回ペプチド討論会
• [Presentation] 生体内ハロゲン結合の指標開発を目指した第一原理計算 (2022)
  • Author(s): 伊藤琴音、石橋知佳、松島綾美
  • Organizer: DV-Xα研究会 2022
• [Presentation] 内分泌撹乱物質を曝露した胎仔マウス脳における神経系遺伝子の発現変動 (2022)
  • Author(s): 細瀬摩利、白根共太、石橋知佳、伊藤琴音、田川幸樹、松島綾美
  • Organizer: 令和4年度日本生化学会九州支部例会
• [Presentation] エストロゲン受容体に強く結合する新世代ビスフェノールの神経モデル細胞を用いた影響解析 (2022)
  • Author(s): 多田悠亮、白根共太、荒巻光汰、岩本雅輝、枡屋宇洋、細瀬摩利、石橋知佳、巣山慶太郎、野瀬 健、松島綾美
  • Organizer: 環境化学物質 3 学会合同大会
• [Presentation] ハロゲン含有リガンドによる生体内ハロゲン結合の系統的解析 (2022)
  • Author(s): 伊藤琴音、石橋知佳、松島綾美
  • Organizer: 第59回化学関連支部合同九州大会
• [Presentation] マウス脳におけるエストロゲン受容体β型の標的遺伝子解析 (2022)
  • Author(s): 白根共太、細瀬摩利、石橋知佳、伊藤琴音、松島綾美
  • Organizer: 第59回化学関連支部合同九州大会
• [Remarks] 九州大学理学研究院化学部門構造機能生化学研究室ホームページ
  • URL: http://chem.kyushu-univ.jp/biochem/