2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new synthetic methods based on catalytic skeletal rearrangement reactions
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20H02731
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
中村 達 東北大学, 理学研究科, 准教授 (00333899)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ヘテロ環 / 銅触媒 / Diels-Alder反応 / 転位反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1)触媒的[1.3]-アルコキシ転位を利用した多置換ortho-aminoarenolの選択的合成
アミノ基と水酸基が連続的に置換されたオルト―アミノフェノール誘導体は、有機材料、医薬品、金属配位子として汎用されている化合物群である。したがって、同様の置換形式を有する多環式芳香族化合物やヘテロ芳香族化合物の効率合成は新たな機能獲得において重要である。しかしながら、ベンゼン環上の官能基化に汎用されているニトロ化反応や熱的 [3,3]-転位反応、触媒的C-H官能基化反応を多環式芳香環やヘテロ芳香環に適応した場合、官能基許容性、位置選択性、出発物質の安定性などの問題により効率性が大きく低下する場合が多く、より信頼性の高い合成手法の開発は未だ挑戦的課題である。この問題に対し、当研究室で開発された触媒的 [1,3]-アルコキシ転位反応が有効な解決手法となると考え検討した。その結果カチオン性NHC銅触媒を作用させることにより、ortho-aminonaphthol 誘導体を高収率かつ位置選択的に合成できる。1-ナフチルアミン誘導体の触媒的C-H酸素化反応はぺリ位選択的に進行することが知られているが、本反応は相補的なオルト選択性を示す。また、インドールのベンゼン環上でも[1,3]-アルコキシ転位が進行し、アミノ基とアルコキシ基が連続して置換したインドールを効率的に合成することができる。従来の求電子置換反応では選択的に合成することが困難な多置換インドールも効率的に合成することが可能であることから本手法は新たなヘテロ環化合物の強力な合成手法であるといえる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
1,3]-酸素転位反応の利用性の拡大に関しておおむね順調に進展している。また、オルトキノールイミンがジエンとしての反応性を示し、脱芳香族化を伴って三次元化合物が高立体選択的に合成できることを明らかにした。このカスケード反応は高い官能基許容性を示す。また、Diels-Alder 反応における銅触媒の関与がオレフィンの電子性に依存することを明らかにした。
さらにアルコールを求核剤とする[1,3]-酸素転位ーオキシマイケル付加反応とのカスケード反応によるメタアミノフェノール誘導体の選択的合成法の反応条件を確立した。多様なパラ置換基に適応可能であることを実証した。
さらに転位反応の研究を付加反応へ展開する結果を得た。アルケニルスルフィドは様々な機能性分子に見られる構造である。この骨格の直接的な合成法として、アルキンへの触媒的挿入反応が挙げられる。S-H結合の挿入反応は盛んに研究されているが、S-X結合挿入による二官能基化はより複雑な骨格を効率的に構築する手法として魅力的である。特にS-N結合挿入反応として、近年光藤らがスルフェンアミドを用いたルテニウム触媒反応を報告しているが1)、この反応に適用できる基質はジアルキルアミノ基を有するスルフェンアミドや電子不足アルキンに限られていた。今回我々は、金触媒存在下においてアルキンとスルフェンアミドを反応させることで、硫黄窒素両置換アルケンが選択的かつ高収率で得られることを見出した。
この成果は当初予想していなかった結果であり、計画以上の進展といえる。この基質の詳細な反応性の検討を今後行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
触媒的[1,3]-窒素転位反応への展開：我々の研究室ではN-アルコキシアニリンに対し、カチオン性銅触媒を作用させることで酸素が[1,3]-転位することを報告した。本反応は高い官能基許容性を有しており、オルト位選択的に酸素が転位するため効率的に多置換2-アミノフェノール誘導体を合成できる。しかし本反応では窒素のメタ位に置換基がある場合、アルコキシ基が非対称な２つのオルト位に由来する位置異性体が生成する。この問題に対し、相補的なアプローチとしてフェノールのパラ位に置換基を有するO-アリールアミンに対し[1,3]-窒素転位反応を施せば、等価な構造を有する2アミノフェノール誘導体が単一の生成物として得られると期待できる。しかしながら[1,3]-窒素転位の報告は限定的であり、官能基許容性が低いことが課題である。このような背景のもと我々[1,3]-窒素転位反応が効率的進行を目指し金属触媒系を開拓する。
環化・転位反応による多置換イソキノリン合成法の開発：π-ルイス酸性金属触媒反応は、温和な条件下で高い官能基許容性を有し、複雑な分子を一段階で構築できるため有機合成上非常に有用な手法である。なかでもアルキルアミンやアルコールの環化-プロトデメタレーションによりヘテロ環を構築する反応は古くから研究がされている。近年ではヘテロ原子上にアリルやアシル、スルホニルなどの求電子置換基を持つ基質にも拡張された触媒的環化-転位反応が開発されており、高度に官能基化された多置換インドールやベンゾフランの合成が報告されている。本手法をイミン窒素上に求電子基を有するオルトアルキニルイミンに応用できれば、4位に電子求引基を持つ多置換イソキノリンの合成が期待できるが、そのような反応は未だ報告されていない。本研究において、転位官能基とπルイス酸触媒による反応設計を通してこのカスケード反応の確立を目指す。
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