2020 Fiscal Year Annual Research Report
Divergent synthetic strategy of natural products for the development of lead compound of a novel type of drugs
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20H02867
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
早川 一郎 日本大学, 文理学部, 教授 (20375413)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
照屋 俊明 琉球大学, 教育学部, 教授 (90375428)
岩月 正人 北里大学, 感染制御科学府, 准教授 (70353464)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 多様性指向型全合成戦略 / 天然物創薬 / 骨代謝調節活性 / 抗マラリア活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度は骨粗鬆症薬として期待されるSB-203207の立体化学多様性指向型合成について検討し，全炭素骨格を低収率ながら構築することができた．すなわち，既に報告している中間体からオゾン分解，続くジメシル化を行ったところ，窒素部分の保護基であるBoc基の隣接基関与により，２つのメシル基を区別して環化反応が進行することを見出した．そこでこの中間体に対し，残ったメシル基をメチルアミンを作用させたところ，メチルアミノ化のみならず，さらに環化反応／開環反応が一挙に進行した．構造解析の結果，この生成物はSB-203207のアザインデン骨格を有していることが明らかになった．クロロキン耐性マラリアに有効なストリキノスアルカロイドであるイソレツリンの構造多様性指向型合成についても，低収率ながら共通する5-6員環部分を構築した．すなわち第1級ヒドロキシ基に対しノシルアミド基を光延反応で導入しようとしたところ，ノシルアミド化に続くE1cB反応／分子内アザMichael付加環化反応が一挙に進行することを見出した．現在立体化学を確認しているところである．また本研究に関連するテーマであるテルペンドールEの構造多様性指向型合成において，連続する不斉第四級炭素をHouse-Meinwald転位で構築し，転位反応で生じたカルボニル基を起点としてBarluenga-Smithインドール合成でインドール部分を導入することにより，A-E環部分を立体選択的に構築した．これに関してはX線結晶構造解析により，連続する不斉第四級炭素を含め，目的の構造を有していることを確認した．本結果に関しては現在論文投稿中である．この中間体はさまざまなインドールテルペノイドに共通する部分を有しているので，この中間体を起点とした多様性指向型合成へ展開することが期待できる．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
コロナ禍での研究であったが，上述のようにSB-203207についてはアザインデン骨格を低収率ながら構築することができ，ストリキノスアルカロイドの合成についても，共通する5-6員環部分を構築した．また本研究に関連する合成であるテルペンドールEの合成において，連続する不斉第四級炭素を含むA-E環部分を立体選択的に構築することができた．
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は，１）骨粗鬆薬のリード化合物として期待できるSB-203207の立体化学多様性指向型全合成を目指し，低収率であったアザインデン骨格の構築の反応条件の最適化，２）抗マラリア活性を示すイソレツリンの構造多様性指向型合成研究と，ストリキノス骨格をベースとした天然物アナログライブラリーの構築，を行う．
１）に関しては，昨年度見出したアザインデン骨格構築の合成経路について，反応条件の最適化と環状アミンからエナミンへと酸化することにより，全合成を目指す．
２）については，イソレツリンの母核構築の5-6員環部分の合成はできたが，この環化前駆体の立体選択的合成が難航している．すなわち．前駆体は合成できたのだが，収率が低いこと，何より工程数が冗長になっており，創造性に欠けている問題がある．そこで今年度はこの前駆体の合成経路の効率化を進める．この前駆体が構築できれば代表者が開発した分子内光延反応と，続く分子内SN2反応により複素環が構築でき，イソレツリンの全合成が達成できる．一方，イソレツリンの天然物アナログライブラリーの構築を目指し，これまでに代表者によって確立したユズリミンの複素環構造の合成経路を基盤として，天然物とは異なる環化モードでインドールユニットを導入したイソレツリンアナログを合成し，抗マラリア活性を検定する．本化合物は天然物と同様の三次元構造を持つので，抗マラリア活性やその他の活性を示すことが期待できる．なお，代表者は今年度から独立した研究室の運営を開始した．まもなく実験が開始できる状況である．
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