2021 Fiscal Year Annual Research Report
Divergent synthetic strategy of natural products for the development of lead compound of a novel type of drugs
| Project/Area Number |
20H02867
|
|---|
| Research Institution | Nihon University |
|---|
Principal Investigator |
早川 一郎 日本大学, 文理学部, 教授 (20375413)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩月 正人 北里大学, 感染制御科学府, 准教授 (70353464)
照屋 俊明 琉球大学, 教育学部, 教授 (90375428)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 多様性指向型全合成戦略 / 天然物創薬 / 骨代謝調節活性 / 抗マラリア活性 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度は骨粗鬆症薬として期待されるSB-203207の立体化学多様性指向型合成について検討した．これまでの合成経路では冗長だった部分の再検討を行い，さらなる効率化を検討したが，むしろ収率や立体選択性が大幅に低下する結果となった．そこで，これまでに確立した経路に戻し，スケールアップを進めている．これまでにアザインデン骨格の経路は開拓しているので，今後その経路の最適化を進める．
クロロキン耐性マラリアに有効なストリキノスアルカロイドであるイソレツリンの構造多様性指向型合成においては，昨年度まで停滞していたイソレツリンの母核（ストリキノス骨格）構築の環化前駆体の立体選択的合成について，大きく前進した．すなわち，我々が展開しているユズリミン類の複素環合成で用いた中間体を活用し，この基質の第2級ヒドロキシ基の反転を行い，分子内光延反応と分子内SN2反応によりストリキノス骨格を構築後，1,2-カルボニルシフトを行い，インドールユニットを導入することに合成計画を変更した．その結果，これまでに懸案となっていた臨まないβ脱離反応を回避でき，かつ必要な官能基を全て立体選択的に導入することができた．現在，分子内光延反応によるCE環部分の構築の検討を行っている．
がん細胞を特異的にアポトーシスに誘導するテルペンドールEの構造多様性指向型合成においては，これまでにA-E環部分の立体選択的構築法を確立していたが，立体選択的SN2’反応の再現性が低いことがわかった．そこで昨年度はこの工程の反応条件の最適化を行い，低収率の原因であった副反応を解明し，その副反応を抑制することができた．この検討により再現性および収率が改善することができた．現在スケールアップを進めており，今年度中に位置選択的C-H酸化反応を検討し，テルペンドールEの全合成を目指す．
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概要で述べたように，昨年度は各天然物の合成において問題が発覚したが，すべて年度内に条件を最適化することができ，問題点を克服できた．現在は天然物の合成にむけてスケールアップを進めている．今年度は申請者が主宰する研究室が2年目となり，人数が倍増した．人数が増えたため，ガラス器具などの整備拡充が必要であるが，マンパワーを生かして，さらなる研究の促進を目指す．
なお，テルペンドールEの合成については，昨年度の検討結果をアメリカ化学会のThe Journal of Organic Chemistry誌に発表した．
|
| Strategy for Future Research Activity |
今年度も引き続き上記研究課題を遂行する．SB-203207の立体化学多様性指向型合成についてスケールアップを進め，経路の開拓で止まっているアザインデン骨格の合成の最適化を実施し．さまざまな天然物アナログの鋳型となる多様性合成中間体の合成法の確立を目指す．イソレツリンの構造多様性指向型合成については，D環を構築するためにイソプロペニル基に脱離基を導入する工程が必要になるが，これまでに経験がない反応なので早急にその手法を確立する．そこを乗り越えれば我々が確立した経路に持ち込めると考えている．テルペンドールEについては問題点が克服できたので，スケールアップを早々に完了し，C-H酸化の検討を行う．具体的には１）鉄触媒やルテニウム触媒を用いた化学的手法による酸化反応，２）カビを用いたバイオコンバージョン，の２つの方法で進めていく．また，昨年度は研究室立ち上げ初年度だったため，学会発表を行うことができなかったが，来年度は積極的に日本化学会年会等で発表を行っていく．
|
