2020 Fiscal Year Annual Research Report
molecular design and action mechanism of peptidomimetics using natural products-like cubic scaffolds
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20H02868
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
松岡 茂 大分大学, 医学部, 特任准教授 (60456184)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石崎 敏理 大分大学, 医学部, 教授 (70293876)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ペプチドミメティクス / 活性発現の分子機構 / 生体機能物質 / 医薬品探索 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、生体分子の部分構造を模倣した低分子ペプチドミメティック化合物が有する限られたケミカルスペースに隠れて広がる特徴的なアクティビティスペースを探索し、生物学および医薬品開発に有用な新規生理活性物質を見いだすことを目的としている。
これまでに我々は、αヘリックス模倣化合物ライブラリを構築しており、このライブラリスクリーニングから、ウイルス増殖阻害化合物、腫瘍細胞増殖阻害化合物、線維化阻害化合物を得た。本年度は、(3S,3aS,6R)-octahydro-5H-3,6-methanopyrrolo[3,2-b]pyridin-5-one骨格を有する狂犬病ウイルス増殖阻害活性化合物（感染細胞実験：IC50=1μM, S. Matsuoka, et al., WO2020246503）について、標的分子の同定を試みた。すなわち、活性化合物にフリーのアミノ基を導入し、これを足場にビオチンリンカーを導入し、アビジンビーズに固定化することで、狂犬病ウイルスタンパク質のプルダウンアッセイを行った。In silcoでの低分子ペプチドミメティクスとタンパク質X線結晶構造のフィッティング実験から、狂犬病Nタンパク質への結合が予想された。そこでビーズ上の狂犬病ウイルス増殖阻害化合物へのNタンパク質の結合をウエスタンブロッティングで調査したが、確認できなかった。他のウイルスタンパク質、または宿主細胞のタンパク質を阻害する可能性が示唆された。
一方、新しく設計・合成した中分子天然物ミメティックの小規模化合物ライブラリから、TGF-β刺激による細胞の線維化を阻害する新規生理活性化合物を複数取得することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
人工設計の化合物ライブラリから、TGF-β刺激による細胞の線維化を阻害する新規生理活性化合物を複数取得することに成功した。
また、既に得ていた狂犬病ウイルス増殖阻害化合物について、作用標的分子を確定はできなかったものの、探索実験の系を確立することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
線維化阻害作用を示した新規化合物も含め、がんの治療に役立つ作用機序を持つ化合物を同定する。本ライブラリ化合物の有する幅広い生理活性を考慮し、スクリーニングには、がん細胞自体の増殖阻害剤だけでなく、がん微小環境形成関与する線維化の阻害剤も視野に入れ、評価系を構築・実施する。
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