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2021 Fiscal Year Annual Research Report

molecular design and action mechanism of peptidomimetics using natural products-like cubic scaffolds

Research Project

Project/Area Number 20H02868
Research InstitutionOita University

Principal Investigator

松岡 茂  大分大学, 医学部, 特任教授 (60456184)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 石崎 敏理  大分大学, 医学部, 教授 (70293876)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywordsペプチドミメティクス / 活性発現の分子機構 / 生体機能物質 / 医薬品探索
Outline of Annual Research Achievements

TGF-β刺激によるMRC-5(胎児肺由来正常二倍体線維芽細胞)のEMT(上皮細胞の間葉系細胞への分化、epithelial-mesenchymal transition)の阻害を指標として、大分大学のPPI(タンパク質間相互作用、Protein-Protein interaction)阻害ペプチドミメティクスライブラリ(200化合物)から繊維化阻害化合物を20個以上見出した。これらの化合物はPPIase(ペプチジルプロリルイソメラーゼ、peptidyl prolyl isomerase)ファミリーの阻害を標的として設計・合成されたフォーカストライブラリに含まれていた。そこでTsiRNAによる細胞レベルでのノックダウン実験を実施し、GF-β刺激によるEMT過程に関わるPPIaseのサブタイプの特定を試みた。その結果、PPIaseの2つのサブタイプがTGF-β刺激によるEMT課程に関与することが特定できた。このうち一方のPPIaseサブタイプについて、精製タンパク質を用いたPTSA(protein thermal shift assay)による結合確認実験を実施して、ライブラリ化合物との相互作用を調査した。この結果、抗繊維化活性を示したライブラリ化合物の中で、3つがKd = 10μM 程度の結合を示した。一方、それ以外の化合物では結合が確認できず、異なるタンパク質を標的とすることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

繊維化阻害化合物の標的タンパク質を2つ特定し、そのうち一つが本研究のペプチドミメティクスライブラリの標的分子である可能性を示せた。また、物理化学データの測定を開始することができ、本ライブラリのケミカルスペース内における当該タンパク質阻害のバイオアクテビティスペースの同定に着手できている。

Strategy for Future Research Activity

標的タンパク質への結合が確認されたケミカルスペースに属する化合物群については、引き続き結合親和性などの物理化学データを蓄積し、結合構造解析を行うことで作用機序を明らかにする。それ以外の化合物については標的タンパク質の特定を試みる。

  • Research Products

    (3 results)

All 2022 2021

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Quantitative rotational-echo double resonance for Carbon-13 spin clusters2021

    • Author(s)
      Matsuoka Shigeru、Sindelar Miriam、Bansal Sonal、Patti Gary J.、Schaefer Jacob
    • Journal Title

      Journal of Magnetic Resonance

      Volume: 330 Pages: 107043~107043

    • DOI

      10.1016/j.jmr.2021.107043

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The benzylisoquinoline alkaloids, berberine and coptisine, act against camptothecin-resistant topoisomerase I mutants2021

    • Author(s)
      Inoue Naomi、Terabayashi Takeshi、Takiguchi-Kawashima Yuri、Fujinami Daisuke、Matsuoka Shigeru、Kawano Masanori、Tanaka Kazuhiro、Tsumura Hiroshi、Ishizaki Toshimasa、Narahara Hisashi、Kohda Daisuke、Nishida Yoshihiro、Hanada Katsuhiro
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 7718

    • DOI

      10.1038/s41598-021-87344-2

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 新しい低分子ペプチド模倣技術の開発と検討2022

    • Author(s)
      松岡 茂
    • Organizer
      第3回モダリティ創薬デザイン研究会シポジウム ~ 最先端のアカデミア研究がもたらす革新的モダリティ開発~
    • Invited

URL: 

Published: 2022-12-28  

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