2022 Fiscal Year Annual Research Report
molecular design and action mechanism of peptidomimetics using natural products-like cubic scaffolds
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20H02868
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Research Institution | Oita University |
Principal Investigator |
松岡 茂 大分大学, 医学部, 特任教授 (60456184)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石崎 敏理 大分大学, 医学部, 教授 (70293876)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Keywords | ペプチドミメティクス / 活性発現の分子機構 / 生体機能物質 / 医薬品探索 |
Outline of Annual Research Achievements |
2020年度以降に構築された大分大学のPPI(タンパク質間相互作用、Protein-Protein interaction)阻害ペプチドミメティクスライブラリ(約300化合物)から、TGF-β刺激によるMRC-5(胎児肺由来正常二倍体線維芽細胞)のEMT(上皮細胞の間葉系細胞への分化、epithelial-mesenchymal transition)の阻害を指標として、繊維化阻害化合物を複数見出した。さらに、コラーゲンⅠとα平滑筋アクチンの合成阻害効果の時間依存性を検証し、分子の化学構造的特徴も考慮しながら、in vivoでの活性が期待できる有望な化合物を8つ選択した。選択した化合物についてはブレオマイシン誘導肺線維症マウスモデルを用いてin vivo活性を評価した。マウス(C57BL/6J♀)にブレオマイシンの気管内投与後、候補化合物を10 mg/kg/dayで2週間に渡って皮下投与し治療を試みた。その結果、異なるケモタイプを持つ3つの化合物で症状の軽快が見られた。一方、これらとは異なるケモタイプを持つ化合物では症状の増悪が見られた。さらにAdAMSの支援を受け、7つの化合物について細胞株パネルを用いた分子プロファイリング試験を行った。この結果、6つの化合物についてはほとんど細胞増殖阻害活性が見られず、レファレンス化合物との比較ができなかった。しかし、細胞傷害性がほとんどなく、線維化の機序にのみ作用する化合物であることが示され、興味深い結果となった。残りの1化合物については弱いながらも細胞装飾阻害が見られ、チューブリン阻害薬との類似性が示唆された。
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Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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