2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of gene-directed caged compounds
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20H02882
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
古田 寿昭 東邦大学, 理学部, 教授 (90231571)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 光スイッチ / ケージド化合物 / 遺伝子指向性 / 細胞内シグナル / 光薬理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
記憶や学習などの脳の高次機能の解明，あるいは，がんに代表される難治性疾患発症の分子機構の解明に貢献するような新しい実験技術の開発を目指した。研究項目１：神経活動依存的に光活性化能を獲得する“Lock-and-Key”型ケージド化合物を設計して，記憶の光操作を実現するための要素技術の開発を目的にした。R2年度の研究で，複数種のKey酵素とLockペアを用いて遺伝子指向性ケージド化合物の候補分子を開発したので，哺乳動物培養細胞を用いてコンセプトの実証を試みた。その結果，β-ガラクトシダーゼをKey酵素とするケージド環状ヌクレオチドを用いて，Key酵素で目印を付けた細胞内だけで，光照射によってcAMPの濃度制御可能であることを明らかにした。このコンセプトをタンパク質合成阻害薬，エピジェネティクス制御分子等の機能性分子に適用した化合物の合成も完了した。研究項目２：ターゲティング可能なケージド薬剤の開発と光薬理学への展開を目的にした。薬剤として，ニューキノロン系抗菌薬を選択して，細菌種選択性を付与可能な多機能性ケージド化合物への機能性部位の導入を進めた。選択輸送の仕組みを利用するリガンド類の導入，タグ―プローブシステムを利用した目的細胞への集積の実現，および，リガンド依存的に細胞内小器官をターゲティング可能なケージド化合物の合成にも着手した。研究項目３：長波長光作動性ケージド化合物を開発するための励起光源装置のセットアップを完了した。１光子励起条件下で赤色光および近赤外光励起を実現するアップコンバージョン励起が可能か検証した。さらに，近赤外光を利用する２光子励起効率を定量して評価する実験系の構築を完了した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
分子設計通りに化合物合成を進めることができていること，そのうちのいくつかは哺乳動物培養細胞を用いる実証実験を開始できていること，２光子励起による近赤外光励起効率を測定したこと，また，アップコンバージョンによる近赤外光励起を実現する準備が整ったことによる。遺伝子指向性ケージド化合物のコンセプトを実証する論文はアクセプトされた。
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| Strategy for Future Research Activity |
R4年度の研究実施計画に基づき，引き続き，上記の研究目的を達成すべく研究を進める。遺伝子指向性ケージド化合物開発の３つの要素技術である（１）遺伝子で目印を付けた細胞内だけで光活性化能を獲得する“Lock-and-Key”型ケージド化合物の開発，（２）ターゲティング能を有するモジュール型ケージド薬剤の開発，（３）アップコンバージョンによる近赤外光アンケージングを実現する。
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