2020 Fiscal Year Annual Research Report
強力な抗菌活性を有する特異構造天然物の全合成と構造活性相関及び化学生物学的展開
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20H02920
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
桑原 重文 東北大学, 農学研究科, 教授 (30170145)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | amycolamicin / nonthmicin / aplasmomycin / 抗菌物質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
amycolamicinは5つの構造単位(A, B, C, D, Eユニット)のハイブリッド型構造を持つが，これまでの研究により，Sharpless不斉ジヒドロキシル化反応を用いるDEユニット（新規糖amycoloseとジクロロピロールカルボン酸とのアミド）の改良合成法を完成させ，不斉エポキシ化を経由する従来法に比べて，通算収率を大幅に向上させることができた。また，ルイス酸を触媒として用いるテトラエン-アルデヒドの分子内Diels-Alder反応を鍵反応とするtrans-デカリン部位（Cユニット）の立体選択的な構築にも成功し，Cユニットの短工程での調製を達成した。分子最北部の新規糖amykitanose部位（Aユニット）は，L-フコースを原料とし，ケトン中間体の立体選択的還元，および環状オルトエステルの酸による開裂を経て，調製することができた。さらに， CユニットとDEユニットのβ-選択的グリコシル化反応による連結にも成功し，CDEユニットの調製を完了した。nonthmicinについては，不斉ビニロガス向山反応を鍵反応とするC6-C12炭素骨格の1工程での調製に成功するとともに，改善の余地はあるものの，C11位の不斉中心の構築まで到達した。また，アセチレン型中間体に対する有機銅試薬のシス付加を経由するC18-C27部位の炭素骨格の構築も完了している。aplasmolycinについては，L-乳酸を原料とし，向山酸化を鍵反応とするTHP環部位の立体選択的な調製に成功し，Evans不斉アルドール反応を用いたヒドロキシカルボン酸部位の調製も完了した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
amycolamicinの全合成については，Aユニット，CDEユニットが完成し，残す課題はB環部位を形成しながら，両ユニットを連結するだけの段階まで達している。nonthmicinの全合成については，C6-C12炭素骨格の１工程での調製に成功し，分子南西部（C18-C37部位）の内，C18-C27部位の炭素骨格が組み上がったことから，全合成の完成に向けた準備が整った。aplasmomycinについては，序盤戦における課題（ビニロガス向山アルドール反応によるヒドロキシカルボン酸の立体選択的調製，および向山酸化によるTHF環の立体選択的構築）をクリアーすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
amycolamicinについては，B環を形成させながらAユニットとCDEユニットを連結するための方法論を開拓して，全合成の達成を目指す。まずは，分子内クライゼン縮合によるB環構築を経由する連結法を試みる。nonthmicinについては， C6-C12ユニットの炭素鎖を延長することでC6-C18セグメントを完成させるとともに，塩素含有テトロン酸部位（C1-C5）と連結して，分子北側部位の合成を完了したい。分子南西部位については，すでに，C18-C27部位の炭素骨格の構築に成功しているので，各種の増炭及び官能基変換によりC18-C37部位を完成させたい。aplasmomycinについては，THP環部位の改良合成（Evans不斉アルキル化と立体選択的還元を経由）を行う。また，調製済みのヒドロキシカルボン酸部位の炭素鎖延長を行って，THF環部位との連結を試みる。
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