Coordinated synchronization of inter-organ crosstalk of biological clock for health constitution

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H02930
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 小田 裕昭 名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (20204208)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 時間栄養学 / 健康体質 / 生物時計 / 臓器間クロストーク / 肝臓時計

Outline of Annual Research Achievements

本研究では肝臓時計がどのように、同調、制御されるかについて検討してきた。私達はこれまで、インスリンが肝臓時計を同調する強い因子であることを明らかにしてきた。実際の不規則な食生活モデルにおいて、摂食タイミングの変化によって血清インスリン濃度のリズムの位相がずれ、それに伴い肝臓の時計遺伝子や脂質代謝遺伝子のリズムの位相がずれ、それにより脂質代謝異常が生じることを明らかにした。さらに、高脂肪食を与えた朝食欠食モデルにおいてもインスリンの位相がずれ、脂質代謝遺伝子のリズムの位相もずれていたためここまで通りインスリンの作用によってこのような変化が朝食欠食おいても起きたと考えた。ところが、次に高コレステロール食を用いた朝食欠食モデルにおいては、時計遺伝子のリズムの位相が後退することはなく脂質代謝のリズムの位相が後退した。この時もインスリンの位相は後退していたことより、インスリンだけでは肝臓の時計遺伝子のリズムの同調を起こすことが難しいことが分かった。一方でインスリンのみで脂質代謝のリズムの位相は同調できることが分かった。そしてこの時、インスリンと同様にリズムをリズムの位相が見られたものに遊離脂肪酸や胆汁酸があった。遊離脂肪酸も胆汁酸も単独で時計遺伝子のリズムを同調させることが知られており、同調因子の候補となる。今回、高スクロース食を与えて朝食欠食をすると胆汁酸の位相は後退して、時計遺伝子の位相も後退していた。胆汁酸の可能性が高くなった。また、高スクロースの場合も体重の増加が観察された。この場合はインスリン抵抗性が起きたからだろうと考えている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

インスリンの同調作用の分子メカニズムを明らかにしようと考えていたが、インスリンだけでは、時計遺伝子のコアシステムを動かすことが難しいことがわかり、遊離脂肪酸と胆汁酸を同調因子の候補として考えた。これまでの結果から胆汁酸が特に重要であることが考えられた。そして、はやり胆汁酸の位相がずれる状況において、時計遺伝子の位相のズレが観察されたことから、この考えの可能性が高くなった。
また、皮膚の時計は非侵襲的に調べることができる可能性があるので、皮膚の時計を同調させようと考えて温水刺激を与えたところ、皮膚の時計がリセットされることがわかった。
このような結果を得ているので、少し変更を加えたが、概ね順調に進んでいると考えている。

Strategy for Future Research Activity

インスリンによる時計遺伝子の同調作用に、胆汁酸が重要であることがわかったので、細胞や動物に胆汁酸を処理することで、どの胆汁酸が関与するか調べる。次に、生理的な状況において、胆汁酸の腸肝循環の時間、腸内細菌叢の影響についても検討するつもりである。
臓器間のクロストークを考えるため、皮膚の時計、筋肉の時計、脂肪組織の時計を調べていく。影響を調べることができると考えている。

Research Products

• [Journal Article] Delayed meal timing, a breakfast skipping model, increased hepatic lipid accumulation and adipose tissue weight by disintegrating circadian oscillation in rats fed a high-cholesterol diet. (2021)
  • Author(s): Kim, D., Hanzawa, F., Sun, S., Laurent, T., Ikeda, S., Umeki, M., Mochizuki, S. and Oda, H.
  • Journal Title: Frontears in Nutrition Volume: 8 Pages: 681436
  • DOI: 10.3389/fnut.2021.681436
  • Peer Reviewed