2021 Fiscal Year Annual Research Report
血液脳関門を透過する新規DDSによる神経向性ウイルス感染の治療法開発
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20H03136
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
好井 健太朗 長崎大学, 感染症共同研究拠点, 教授 (50421988)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 進太郎 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (00634205)
五十嵐 学 北海道大学, 人獣共通感染症国際共同研究所, 准教授 (10374240)
今内 覚 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (40396304)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | フラビウイルス / 血液脳関門 / 人獣共通感染症 / 組換え抗体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ダニ媒介性脳炎、日本脳炎、狂犬病など神経向性の人獣共通感染症ウイルスは、脳に侵入・増殖することで重篤な神経症状を引き起こし、致死率も高い。しかし血液脳関門：BBBの存在のため、抗ウイルス分子をウイルスの増殖する脳に到達させる手法が無く、治療法が未開発であった。BBBにはトランスサイトーシスと呼ばれる物質を血流から脳内へと輸送する機構があり、近年の研究により、このBBB透過に関わる分子の機構が明らかになってきている。本研究では、このBBB透過機構に着目し、組換え抗体等の抗ウイルス分子技術と融合させることで、BBBを透過する機能を利用した抗ウイルス分子の脳内導入法を構築し、神経向性ウイルス感染に対する治療応用を試みる。
本年度における研究では、昨年度の研究で構築した、ダニ媒介性脳炎ウイルス（TBEV）の幅広いウイルス株に対して中和効果を示すモノクローナル抗体をベースとして、BBBのトランスサイトーシスへの関与が示されている狂犬病ウイルスのG蛋白上のアミノ酸配列を融合させた組換え抗体を用いての研究を進めた。本抗体に誘導させた、狂犬病ウイルスのG蛋白上のアミノ酸配列は、神経細胞やBBBの血管内皮細胞上に発現するアセチルコリンレセプターとの結合により細胞内輸送小胞に取り込まれて、これがトランスサイトーシスに関与する事が示されている。そこで本研究ではアセチルコリンレセプターを細胞膜上に豊富に発現している神経細胞由来の培養細胞等を用いて検証した所、作製した組換え抗体分子は細胞膜表面に結合している事が示され、これはアセチルコリンレセプターを介したものである事が示唆された。さらに抗体をマウスの末梢に投与した所、マウスの脳内から抗体が検出されたことから、抗体は脳内に移行していることが示され、本研究で検証した組換え抗体分子は、脳内で増殖するウイルスに対する治療応用に有効である可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通りにBBBを透過する組換え抗体の作製及び、in vitro及びin vivoにおける検証が進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度以降は、今回検討したBBB透過性を持つ配列を付加した組換え抗体について、ウイルス感染マウス病態モデルを用いての治療効果の検証を進めていく。さらに抗体分子のヒト化や一本鎖抗体化等による、治療効果の上昇についても検討を行っていく。また、siRNA等の他の抗ウイルス分子について、同様のBBB透過型の治療分子としての応用が可能かという点についても検証を進めていく予定である。
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[Journal Article] A novel nairovirus associated with acute febrile illness in Hokkaido, Japan.2021
Author(s)
Kodama F, Yamaguchi H, Park E, Tatemoto K, Sashika M, Nakao R, Terauchi Y, Mizuma K, Orba Y, Kariwa H, Hagiwara K, Okazaki K, Goto A, Komagome R, Miyoshi M, Ito T, Yamano K, Yoshii K, Funaki C, Ishizuka M, Shigeno A, Itakura Y, Bell-Sakyi L, Edagawa S, Nagasaka A, Sakoda Y, Sawa H, Maeda K, Saijo M, Matsuno K
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 12
Pages: 5539
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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