2022 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular dissection of malfunction of cell competition-mediated elimination of transformed cells in intestine
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20H03166
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
昆 俊亮 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 講師 (70506641)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 細胞競合 / 多段階発がん / MMP21 / 腸管幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮細胞層にがん変異細胞が少数産生されたとき、正常上皮細胞とがん変異細胞との間で互いに生存を争う細胞競合という生命現象が生じ、その結果がん変異細胞は上皮層より排除されることが近年明らかとなっている。しかしながら、個体が実際に発がんする過程において、細胞競合の制がん機能がいかに変容または破綻するのか、その分子メカニズムはほとんど分かっていない。そこで、ヒト家族性大腸がんをモデルに、APC→Rasの多段階発がんの変異蓄積を再現したところ、本来細胞競合によって管腔へと排除されるべき変異細胞の一部が基底膜へとびまん性に浸潤し、高悪性化したがん細胞として産生されることを明らかにした。そこで、上記マウスモデルで観察された現象を培養細胞系にて再現し、オミックス解析を行った結果、細胞非自律的にAPC/Ras変異細胞でNF-κBシグナルが活性化し、さらに下流でMMP21の発現を直接的に発現増加することを突き止めた。この分子カスケードを阻害すると細胞競合が誘因する変異細胞の基底膜へのびまん性浸潤が有意に抑制されたことから、Wntシグナル活性化によって細胞競合が脱制御し、NF-κB-MMP21のパスウェイを活性化することによりがん変異細胞の基底膜浸潤を促進すると結論づけた。また、並行して腸管幹細胞に活性化Ras変異をモザイク誘導した際の細胞競合を観察した結果、細胞競合によるRas変異幹細胞の排除効率が著しく低下することを見出した。さらに、その分子論的なメカニズムの解明を進めた結果、腸管幹細胞に隣接するパネート細胞内のCOX2が腸管幹細胞の細胞競合に対する抵抗性獲得機構に深く関与することをこれまでに明らかにしている。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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