2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of degron system for cancer therapy
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20H03171
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
成瀬 智恵 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30372486)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉原 一司 京都大学, 医学研究科, 技術職員 (10377418)
浅野 雅秀 京都大学, 医学研究科, 教授 (50251450)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | デグロン / PD-1 / マウス / プロテインノックダウン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年のがん免疫療法では、PD-1などの分子の活性を阻害することで、がんに対する免疫細胞の活性を高めている。がん免疫療法では高い治療効果が認められるが、自己免疫疾患を発症するケースがあるという問題がある。本研究では、標的タンパク質を薬剤依存的に分解できる新しい方法であるプロテインノックダウン法（デグロンシステム）を用いて、培養細胞やマウスでPD-1を薬剤投与時にのみ分解できるシステムの確立を試みた。Jurkat細胞およびCD3陽性脾臓細胞に発現させたPD-1-デグロンタグ融合タンパク質は、薬剤の投与により分解された。MC-38腺癌細胞を移植したPD-1-mCherry-デグロンタグノックインマウスに薬剤を投与したところ、MC-38の増殖は野生型および無処置のPD-1-mCherry-デグロンタグノックインマウスに比べて抑制され、再移植された細胞も排除できた。さらに、致死放射線照射後にPD-1-mCherry-デグロンタグノックイン骨髄細胞を移植した野生型マウスは、薬剤投与によって移植したMC-38細胞を排除することができた。PD-1-mCherry-デグロンタグノックインマウスは１年齢まで全てが生存し、顕著な自己免疫疾患の兆候は見られなかった。生殖機能や体重増加にも，野生型との差は認められなかった。このように、デグロンシステムを生体内で利用することは、様々な生物学的研究のみならず、病気の治療にもつながることが期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PD-1-デグロン融合タンパク質が薬剤によってノックダウンさせられることと，そのことによって移植したがんの増殖が抑制されることを明らかにすることができたため。また，骨髄細胞の移植によってもがんの増殖を抑制することができることを明らかにしたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
より臨床応用に近づけるための実験を進める。まず，PD-1-デグロン融合タンパク質を発現する遺伝子変異細胞と野生型細胞を混在させてもがんを抑制する効果があるかどうかを，骨髄移植マウスを用いて確かめる。効果がある場合は，どのくらいの割合の遺伝子変異細胞があれば効果があるのかを，割合を振って検討する。さらに，野生型マウスの骨髄細胞の一部を遺伝子変異細胞に置き換えて効果があるかどうかを検討する。
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