2022 Fiscal Year Annual Research Report
自然免疫分子STINGのオルガネラ局在に応じた活性制御機構とその破綻による疾患
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20H03202
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
向井 康治朗 東北大学, 生命科学研究科, 助教 (90767633)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 自然免疫 / オルガネラ / 小胞体 / ゴルジ体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自然免疫は異物を排除するための先天的に備わっているシグナル伝達経路であり、STING経路はDNAウイルス感染など細胞質DNAに応答する主要 な自然免疫応答経 路の1つである。申請者はこれまでに、小胞体膜タンパク質STINGの活性化に細胞内輸送が必須であることを見出し、その活 性化の実体がゴルジ体で起きるSTING のパルミトイル化であることを発見してきた。一方で、細胞内でSTINGの活性化を負に制御する機構に関しては 未だに不明な点が多く残されている。本研究は、 STINGが辿る各オルガネラ上において、STING経路が制御される分子機構を明らかにし、その 機構の破綻に起因する疾患の新規治療法を提案することを目的として いる。 本年度では、STINGがゴルジ体で活性化した後にシグナルを収束機構させる機構に関して解析を行った。その結果ゴルジ体で活性化したSTINGは、リサイクリングエンドソームを通過したのちにリソソームへ輸送されることを見出した (Kuchitsu & Mukai et al., Nat Cell Biol 2023)。また、STINGの点変異に起因する常染色体顕性自己炎症性疾患SAVI(STING-associated vasculopathy with onset in infancy)の分子機構を解析し、SAVI型STINGの小包帯からゴルジ体への輸送を野生型STINGが抑制していることを見出した (Shindo et al., Front Cell Dev Biol 2022)。また、phenylarsine oxideがSTINGに直接結合してのアゴニストとして機能しうることを見出した (Matsumoto et al., Cell Struct Funct 2023)。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] STING signalling is terminated through ESCRT-dependent microautophagy of vesicles originating from recycling endosomes2023
Author(s)
Kuchitsu Y, Mukai K, Uematsu R, Takaada Y, Shinojima A, Shindo R, Shoji T, Hamano S, Ogawa E, Sato R, Miyake K, Kato A, Kawaguchi Y, Nishitani-Isa M, Izawa K, Nishikomori R, Yasumi T, Suzuki T, Dohmae N, Uemura T, Barber GN, Arai H, Waguri S, Taguchi T
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Journal Title
Nature Cell Biology
Volume: 25
Pages: 453～466
DOI
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[Journal Article] Trapping of CDC42 C-terminal variants in the Golgi drives pyrin inflammasome hyperactivation2022
Author(s)
Nishitani-Isa M, Mukai K, Honda Y, Nihira H, Tanaka T, Shibata H, Kodama K, Hiejima E, Izawa K, Kawasaki Y, Osawa M, Katata Y, Onodera S, Watanabe T, Uchida T, Kure S, Takita J, Ohara O, Saito MK, Nishikomori R, Taguchi T, Sasahara Y, Yasumi T
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Journal Title
Journal of Experimental Medicine
Volume: 219
Pages: e20211889
DOI
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[Presentation] Lysosomal vesiculophagy terminates STING signalling2022
Author(s)
Yoshihiko Kuchitsu, Kojiro Mukai, Yuki Takaada, Ayumi Shinojima, Shiori Hamano, Rei Uematsu, Emari Ogawa, Takehiro Suzuki, Naoshi Dohmae, Takefumi Uemura, Hiroyuki Arai, Satoshi Waguri, Tomohiko Taguchi
Organizer
The 10th International Symposium on Autophagy (ISA2022)
Int'l Joint Research
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