Structural basis for alternating access mechanism of ABC multi-drug pump in lipid membrane

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03222
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43040:Biophysics-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Kato Hiroaki 京都大学, 薬学研究科, 教授 (90204487)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 潘 東青 京都大学, 薬学研究科, 特定研究員 (50710787)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: トランスポーター / ATP / 膜タンパク質 / 立体構造解析 / 多剤認識

Outline of Final Research Achievements

The ATP-binding cassette transporter ABCB1 is the final barrier in host defense and the cause of acquired multidrug resistance in cancer. We focus on the ability of ABCB1 to flow out molecules of very diverse chemical structures and to achieve highly efficient active transport coupled with ATP hydrolase chemistry and studied the following subjects. Structural analysis of the key apparatus of transporter function, establishment of a short-lifetime X-ray crystallography method to capture structural changes accompanying the transporter actions, and the construction of the specific detection method of the substrate binding using site-specifically introduced tryptophan fluorescence at the substrate binding site proposed by the crystal structure.

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

膜トランスポーターは、生体膜に挿入されている重要なタンパク質であり、細胞内へ栄養素を吸入したり、細胞外へ代謝廃棄物や毒性化合物を排出している。これまで多くの膜トランスポーターの立体構造が明らかにされてきたが、未だ未解明の謎として以下の疑問が残されている。すなわち、どのようなメカニズムで膜トランスポーターは、輸送に必要な動力となるエネルギーを細胞から得ているのかである。ATP Binding Cassette (ABC)トランスポーターは、ATPを動力源として膜を介する能動輸送をしており、その障害は重篤な病気を引き起こすことが知られていることから、その謎の解明は健康長寿社会の発展にも有益である。