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2022 Fiscal Year Annual Research Report

The molecular mechanism of KIF1A Associated Neurological Disorders

Research Project

Project/Area Number 20H03247
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

丹羽 伸介  東北大学, 学際科学フロンティア研究所, 准教授 (30714985)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords軸索輸送 / KIF1A
Outline of Annual Research Achievements

KIF1Aはキネシンスーパーファミリーのモータータンパク質で、軸索内でシナプス小胞の前駆体を輸送する。荷物の結合によりKIF1A分子の二量体化が促進され、微小管に沿った運動が誘発される。ヒトKIF1Aの変異は、KIF1A関連神経障害(KAND)と呼ばれる神経変性疾患の原因となる。KANDの変異はほとんどが弧発性で生じるで常染色体優性遺伝であるが、野生型KIF1Aモーターの機能が変異型KIF1Aとのヘテロ二量体化によって阻害されるかどうかは不明であった。この研究課題では、CRISPR/cas9技術を用いてKANDの線虫モデルを確立し、ヒトKIF1A変異が軸索輸送に及ぼす影響を解析しました。今回作成した線虫モデルでは、ヘテロ接合体、ホモ接合体ともに軸索輸送の低下がみられた。疾患モデルを用いたサプレッサー・スクリーニングにより、変異したヒトKIF1Aの運動活性を回復させる変異が同定された。さらに、野生型と変異型KIF1Aからなるヘテロ二量体モーターの運動性を解析するためのin vitroアッセイを開発した。その結果、変異型KIF1Aはヘテロ二量体モーターの運動性を著しく低下させることがわかった。
この研究から派生して、逆行性軸索輸送の線虫変異体を得ることにも成功した。私たちの新しい変異体ではダイニン複合体のうち中間鎖の遺伝子に変異が入っていた。ダイニン中間鎖の変異体線虫は通常致死であるが、私たちが単離したのはスプライスサイトに変異がはいったhypomorphic変異体であることがわかった。ダイニンの遺伝子変異もまた運動神経疾患の原因であることがわかっている。そのためこの新しいダイニン中間鎖変異体は疾患研究の有用なモデルとなる。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 3 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] カリフォルニア大学デイビス校(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      カリフォルニア大学デイビス校
  • [Journal Article] Insight into the regulation of axonal transport from the study of KIF1A-associated neurological disorder2023

    • Author(s)
      Chiba Kyoko、Kita Tomoki、Anazawa Yuzu、Niwa Shinsuke
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 136 Pages: -

    • DOI

      10.1242/jcs.260742

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analyzing the Impact of Gene Mutations on Axonal Transport in Caenorhabditis Elegans2022

    • Author(s)
      Anazawa Yuzu、Niwa Shinsuke
    • Journal Title

      Methods in Molecular Biology

      Volume: - Pages: 465~479

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-1990-2_25

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An ALS‐associated KIF5A mutant forms oligomers and aggregates and induces neuronal toxicity2022

    • Author(s)
      Nakano Juri、Chiba Kyoko、Niwa Shinsuke
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 27 Pages: 421~435

    • DOI

      10.1111/gtc.12936

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Synergistic autoinhibition and activation mechanisms control kinesin-1 motor activity2022

    • Author(s)
      Chiba Kyoko、Ori-McKenney Kassandra M.、Niwa Shinsuke、McKenney Richard J.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 39 Pages: 110900~110900

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110900

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] CAMSAP2 organizes a γ-tubulin-independent microtubule nucleation centre through phase separation2022

    • Author(s)
      Imasaki Tsuyoshi、Kikkawa Satoshi、Niwa Shinsuke et al.
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 11 Pages: -

    • DOI

      10.7554/eLife.77365

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] De novo mutations in KIF1A-associated neuronal disorder (KAND) dominant-negatively inhibit motor activity and axonal transport of synaptic vesicle precursors2022

    • Author(s)
      Anazawa Yuzu、Kita Tomoki、Iguchi Rei、Hayashi Kumiko、Niwa Shinsuke
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 119 Pages: -

    • DOI

      10.1073/pnas.2113795119

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structural model of microtubule dynamics inhibition by kinesin-4 from the crystal structure of KLP-12-tubulin complex2022

    • Author(s)
      Taguchi Shinya、Nakano Juri、Imasaki Tsuyoshi、Kita Tomoki、Saijo-Hamano Yumiko、Sakai Naoki、Shigematsu Hideki、Okuma Hiromichi、Shimizu Takahiro、Nitta Eriko、Kikkawa Satoshi、Mizobuchi Satoshi、Niwa Shinsuke、Nitta Ryo
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 11 Pages: -

    • DOI

      10.7554/eLife.77877

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dynein intermediate chains DYCI‐1 and WDR‐60 have specific functions in Caenorhabditis elegans2022

    • Author(s)
      Higashida Maki、Niwa Shinsuke
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 28 Pages: 97~110

    • DOI

      10.1111/gtc.12996

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] KIF5A遺伝子の変異がALSを引き起こすメカニズム2023

    • Author(s)
      丹羽伸介
    • Organizer
      日本解剖学会
    • Invited

URL: 

Published: 2023-12-25  

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