2022 Fiscal Year Annual Research Report
神経系におけるトランスクリプトーム品質管理機能と関連疾患の解明
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20H03344
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
飯島 崇利 東海大学, 医学部, 准教授 (90383702)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 正視 東海大学, 医学部, 客員講師 (50706182)
甲斐田 大輔 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (60415122)
三上 克央 東海大学, 医学部, 准教授 (90548504)
飯島 陽子 東海大学, 医学部, 特定研究員 (50451860)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | スプライシングエラー / 3'UTR / Sam68 / U1 snRNP / Pcdh15 / RNA品質管理 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
RNAスプライシングは生命情報の多様化に最も重要な仕組みであり、神経系においては特に盛んに行われ、膨大なRNAバリアントが生み出される。この過程は複雑な脳機能の創出に必要な生命情報獲得を補償する重要なステップである。しかしながら、進化的に複雑となった高等動物のRNAスプライシング過程では様々なエラーが起こりうるのに対し、膨大なトランスクリプトームがどのようにエラーから保護されているのか、その品質管理の仕組みについては理解されていない。重要なことに、最近我々は神経系においてスプライシングエラーを未然防止する興味深いファクターとして神経系RNA結合タンパク質SAM68を同定し、SAM68欠損によるシナプス接着因子IL1PAPのスプライシングエラーはmRNAを短縮化させ、IL1RAP依存的シナプス形成と可塑性の異常を引き起こすことを明らかにした (Iijima et al., 2019)。これまでの成果に基づき、本課題では脳機能を守るRNA制御として、神経系トランスクリプトームの品質管理メカニズムの解明を目指した。主な成果として、SAM68がU1 snRNPとの協調作用を介してスプライシングエラーを防いでいること、また一部のmRNA基質では、エラー防止が神経活動によっても調節されることを明らかにし、神経活動依存的な基質としてProtocadherin-15 (Pcdh15)を同定した。Sam68欠損マウス脳ではイントロン27の5末端部位が誤挿入されプロセシングの途中終結が起こり、本来膜型として発現するタンパク質がatypicalな分泌型に変換されてしまう。ゲノム編集によるPcdh15ノックアウトおよび分泌型Pcdh15を発現させた培養前脳神経細胞において異常所見を比較したところ、後者で興味深いタイプのシナプス形成不全が確認された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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