Distorted neurocomputation by a small number of extra-large spines in psychiatric disorders

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03347
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: Hayashi-Takagi Akiko (林朗子) 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (60415271)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 樹状突起スパイン / 統合失調症 / XLスパイン / 超線形神経演算

Outline of Final Research Achievements

Human genetics strongly support the involvement of synaptopathy in psychiatric disorders. However, trans-scale causality linking synapse pathology to behavioral changes is lacking. To address this question, we examined the effects of synaptic inputs on dendrites, and cells of mice with knockdown of SETD1A and DISC1, which are validated animal models of schizophrenia. Both models exhibited an overrepresentation of extra large (XL) synapses, which evoked supralinear synaptic integration, resulting in increased neuronal firing. Our findings suggest that the synaptopathy of schizophrenia is shaped by distorted dendritic and somatic integration via extra-large spines.

Free Research Field

基礎精神医学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

従来の知見から、統合失調症の病態生理には何らかのシナプス機能の変調が関係する可能性が濃厚と考えられていましたが、その具体的なメカニズムは未解明であった。本研究では、統合失調症モデルマウスのグルタミン酸シナプス機能を、シナプスから行動まで多階層に検証することにより、非常に強いシナプス（巨大スパイン）の出現が病態生理を担うことを示した。これは新しい仮説であり、少なくとも一部の統合失調症群に関しては、新たな治療戦略を開発する必要があることを示唆した。