2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel selective orexin 1 receptor agonists and elucidation of the function of orexin receptors
| Project/Area Number |
20H03361
|
|---|
| Research Institution | University of Tsukuba |
|---|
Principal Investigator |
長瀬 博 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (70383651)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南雲 康行 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (00459661)
斉藤 毅 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (80609933)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | オレキシン1受容体 / アゴニスト |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、世界初のオレキシン1受容体作動薬の創製から薬理学研究までを一貫して実施し、オレキシン1受容体の機能解明を目指すものである。 初年度にて新たにOX1/2R dual作動薬 C を見出し、続くスルホンアミド部位を変換することでOX1Rに選択性を示す作動薬 D を見出している。本年度は、OX1R選択的作動薬 D の更なる誘導化と作動薬 D を用いるin vivo薬理評価を実施した。
【作動薬 D の誘導化】
作動薬 D は水への溶解性が低いことから、塩化可能部位の導入による水溶性向上を試みた。その結果。新たに水溶性誘導体 E を見出すことに成功し、関連誘導体の水溶性向上の基礎的知見を得ることができた。また、作動薬 D は弱いながらもOX2R作動活性が残っていたため、選択性向上に主眼を置いた誘導化を行った。その結果、作動薬 D のスルホンアミド基上の芳香環部位に注目した変換を行うことで、OX2Rには活性を示さず、OX1R特異的に作動活性を示す新たな構造の取得に成功した。その後、末端に存在するアミド基上の置換基の検討を行うことで、268nMでOX1R選択的作動活性を示す誘導体 F を見出すに至った。
【作動薬 D を用いるin vivo薬理評価】
初年度はOX1R 作動薬 D の脳室内投与によるOX1Rを介する鎮痛効果を検証したため、本年度は末梢投与による鎮痛効果を調査した。マウスに作動薬 D を皮下投与し、酢酸ライジング試験により鎮痛効果を調べたところ、作動薬 D を30 mg/kgすることで鎮痛傾向が確認された。また、OX1R の活性化は報酬・欲求の情動にも影響することから、条件付け場所嗜好性試験も実施し、作動薬 D は用量依存的に嗜好性を示すことを見出した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度は、初年度に見出したOX1R選択的作動薬 D を基盤とする誘導化研究を実施し、作動薬 D の課題であった水溶性を向上させる誘導体 E ならびに弱いながらも残存していたOX2R作動活性を分離した新たなOX1R選択的作動薬 F を見出すことに成功している。また、作動薬 D を用いるOX1Rの機能調査に向けた薬理評価も順調に進行しており、当初の計画以上の進展を実現することに成功している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本年度に見出したOX1R選択的作動薬 F は高い受容体選択性を有するものの作動薬 D と比較して活性が弱いため、作動薬 F を基盤として、更なる活性の向上に焦点を当てた誘導最適化研究を実施する。また、先行する作動薬 D を用いる薬理評価を継続するとともに、作動薬 F を用いる薬理評価も実施する予定である。
|
-
-
-
-
-
[Presentation] Design and Synthesis of Novel Orexin Receptor Dual Agonists with Tetralin Skeleton2021
Author(s)
Keita Iio, Tsuyoshi Saitoh, Ryuichiro Ohshita, Tsubasa Hino, Mao Amezawa, Sayaka Ohrui, Takahiro Okada, Yasuyuki Nagumo, Naoshi Yamamoto, Yukiko Ishikawa, Yoko Irukayama-Tomobe, Noriki Kutsumura, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase
Organizer
AIMECS2021
Int'l Joint Research
