2022 Fiscal Year Annual Research Report
環状ペプチド誘導体を用いた標的選択的な中分子医薬品の創製研究
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20H03362
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
玉村 啓和 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小早川 拓也 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (30801526)
辻 耕平 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (50866639)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 環状ペプチド / ペプチドミメティック / ケモカイン受容体CXCR4 / 上皮成長因子受容体EGFR / コンジュゲート / 中分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ペプチド等の中分子化合物は、比較的広い領域に対して相互作用できるので、標的分子を選択的に認識できると思われ、低分子化合物にはないメリットがある。中でも、環状ペプチドはコンフォメーションが固定化されていて、化学的および生物学的安定性が高く、標的分子との結合力も強い。また、抗体よりもはるかに安価であり、有用性が高いというメリットもある。本研究では、環状ペプチドと他の低分子医薬品のコンジュゲート分子を合成すれば、この環状ペプチドの標的選択的な認識により医薬品を目的の細胞内へ送達できると考えた。概念的に、低分子医薬品による副作用や毒性を軽減でき、低分子医薬品の長所も生かすことができるのではないかと考えられる。
具体的には、研究代表者らは環状ペプチド誘導体およびペプチドミメティックを基盤として、がんや感染症をターゲットとした創薬リードを多数創出した。なかでもケモカイン受容体CXCR4のアンタゴニストmotixafortideは、がん、白血病の治療薬候補品として臨床試験第III相に進行している。また、上皮成長因子受容体(EGFR)結合リガンド(がん細胞内送達分子)も創出した。本研究では、この創薬リードを薬物送達分子として応用し、新たな治療薬の創出を目指し、他の低分子医薬品とのコンジュゲート分子等の創製を行った。その際、コンジュゲート化により可能になる多機能性の付与や環状ペプチドによるターゲッティング、低分子医薬品の細胞内送達等を可能にした。具体的には、CXCR4やEGFRを過剰発現しているがん細胞を標的とし、他の抗がん剤を効率的に送達する薬剤のデザイン、創製等を行った。コンジュゲート分子の設計においては、リンカーの種類やサイズの検討、結合箇所や結合反応の検討等に労力を注ぐことにより、有用なhybrid化合物を創出した。今後のペプチド創薬の新たな展開へつながると思われる。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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