Structure optimization of compounds to confine HIV in a cell and induce apoptosis aiming at drugs

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03365
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Fujita Mikako 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 特任教授 (00322256)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大塚 雅巳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 客員教授 (40126008) ; 立石 大 熊本大学, 薬学部, 客員准教授 (50846011)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: HIV / エイズ根絶 / イノシトールリン脂質 / アポトーシス / Gag / プロドラッグ / IP6 / X線結晶解析

Outline of Final Research Achievements

We already reported that an artificial phosphoinositide named L-HIPPO binds to the MA domain of HIV Gag protein, suppresses viral release, and induces apoptosis by lock-in of HIV inside of a cell. In this study, we aimed at synthesis of a prodrug of L-HIPPO and its appropriate structural derivatization. First, the prodrug was synthesized, and this compound was shown to suppress HIV and lower its infectivity. Furthermore, structural analysis of a complex of Gag MA domain and L-HIPPO was tried. Although this trial has not reached the goal, we succeeded to reveal the crystal structure of a complex of Gag MA and IP6, which is a part of L-HIPPO structure. Based on this, structures of L-HIPPO derivatives which strongly bind to MA were predicted.

Free Research Field

創薬科学、ウイルス学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在のエイズ治療の最大の目標は、患者体内からのHIV潜伏感染細胞の除去である。ここで取り組む感染細胞にアポトーシスを誘導する現象は、この目標達成に繋がる新しい概念をもつエイズ治療法となる。また用いる化合物は、人工イノシトールリン脂質である。これまでイノシトールリン脂質は、特に負電荷を多くもつことから医薬品のリードとして考えられて来なかった。今回は負電荷を多くのプロドラッグで覆うことでその欠点を克服したが、これは新しい医薬品の創製に繋がる。またHIV Gag MAドメインとIP6の複合体構造を解いたが、これにより生体分子IP6によるHIV放出の制御機構を新たに提唱することができた。