2020 Fiscal Year Annual Research Report

PD-1抗体への獲得抵抗性を攻略する記憶NK細胞誘導型ナノがん免疫療法の開発

Research Project

Project/Area Number	20H03373
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	中村孝司北海道大学, 薬学研究院, 助教 (20604458)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	薬物送達学 / ナノ粒子 / がん免疫療法 / NK細胞 / 免疫チェックポイント阻害剤
Outline of Annual Research Achievements	本研究では、自然免疫記憶（trained innate immunity）を利用したnatural killer（NK）細胞のさらなる強化を実現するためのアジュバント搭載薬物送達システムを細胞内/体内動態の観点から構築し、獲得抵抗性を攻略するためのナノがん免疫療法を開発することを目的とする。本年度は、NK細胞の活性化やメモリー化を促進するためのアジュバントの選定をin vitro細胞系にて実施した。我々は、細胞内DNAセンサーであるstimulator of interferon genes（STING）経路のアゴニストを搭載した脂質ナノ粒子（STINGナノ粒子）の開発に成功しており、I型interferon（IFN）を強力に産生することでNK細胞を効果的に活性化できることを報告している。そこで、STINGナノ粒子に他のアジュバントを組み合わせることでNメモリー化に必要なサイトカイン産生を強化することとした。マウスマクロファージ株に対し、種々のアジュバントを作用させ、NK細胞の活性化やメモリー化に関連するサイトカインの遺伝子発現や産生濃度を定量した。一部のアジュバントにおいて、メモリー化に必要なサイトカイン産生が認められ、STINGナノ粒子と組み合わせるアジュバント候補を見出すことに成功した。続いて、候補となるアジュバントを脂質ナノ粒子へ搭載するための条件検討を進めた。脂質ナノ粒子へ搭載したアジュバントの定量系の基本条件を確立し、脂質ナノ粒子へのアジュバントの搭載を確認した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初の予定通り、NK細胞の活性化とメモリー化を促進するアジュバント候補を見出すことに成功したため。
Strategy for Future Research Activity	細胞実験より見出したアジュバントを組み合わせてin vivoにおけるNK細胞の活性化およびメモリー化の促進効果を検証し、アジュバント搭載脂質ナノ粒子を決定する。また、免疫チェックポイント阻害剤に対する獲得抵抗性を示す腫瘍モデルの選定を進める。