2021 Fiscal Year Annual Research Report
PD-1抗体への獲得抵抗性を攻略する記憶NK細胞誘導型ナノがん免疫療法の開発
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20H03373
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
中村 孝司 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (20604458)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 薬物送達学 / ナノ粒子 / がん免疫療法 / NK細胞 / 免疫チェックポイント阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、自然免疫記憶（trained innate immunity）を利用したnatural killer（NK）細胞のさらなる強化を実現するためのアジュバント搭載薬物送達システムを細胞内/体内動態の観点から構築し、獲得抵抗性を攻略するためのナノがん免疫療法を開発することを目的とする。本年度は、NK細胞の活性化やメモリー化を促進するためのアジュバントの選定をin vivoにて実施した。我々は、細胞内DNAセンサーであるstimulator of interferon genes（STING）経路のアゴニストを搭載した脂質ナノ粒子（STINGナノ粒子）の開発に成功しており、I型interferon（IFN）を強力に産生することでNK細胞を効果的に活性化できることを報告している。マウスに対しSTINGナノ粒子とアジュバントを同時に静脈内投与した結果、脾臓においてNK細胞のメモリー化に関与するフェノタイプへの分化が観察された。この結果は、異なる作用機序のアジュバントを組み合わせることで、NK細胞の活性化やメモリー化への影響を制御できることを示唆している。また、免疫チェックポイント阻害剤に対して獲得耐性を示す腫瘍モデルの構築についても実施した。免疫チェックポイント阻害剤が有効なMC38腫瘍マウスモデルにおいて、免疫チェックポイント阻害剤を投与した。大部分のマウスでは抗腫瘍活性が認められたが、一部のマウスでは腫瘍の再成長が観察された。再成長した腫瘍を回収し、獲得耐性を示す可能性のあるMC38細胞候補とした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、NK細胞の活性化とメモリー化に関する検討をin vivoで実施し、NK細胞のメモリー化を誘導できる可能性のあるアジュバントの組み合わせを見出すことに成功したため。また、免疫チェックポイント阻害剤に獲得耐性を示す可能性のあるMC38細胞候補を得ることに成功したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウスに種々の組み合わせでアジュバント搭載脂質ナノ粒子を投与し、サイトカイン産生とフローサイトメトリーによるNK細胞のフェノタイプ解析に基づいてNK細胞の活性化や記憶NK細胞の誘導に最も適したアジュバント搭載脂質ナノ粒子を決定する。同時に体内動態と免疫応答の関係を調べることで、脂質ナノ粒子の体内動態制御の観点からも最適化を行う。また、見出したアジュバント搭載脂質ナノ粒子を免疫チェックポイント阻害剤に獲得抵抗性を示す腫瘍モデルマウスに投与し、抗腫瘍活性の評価や薬効メカニズム解析を行うことで本研究のコンセプトを証明する。
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