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2022 Fiscal Year Annual Research Report

核磁気共鳴法によるG蛋白質共役型受容体の活性制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 20H03375
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

上田 卓見  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (20451859)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
KeywordsNMR / 膜タンパク質 / GPCR
Outline of Annual Research Achievements

(1) 【活性を変調する変位を導入した b2AR のシグナルの観測】
アレスチン活性化能が低下することが報告されているL124G変異を導入したb2アドレナリン受容体(b2AR)について、完全作動薬結合状態におけるメチオニン残基メチル基およびチロシン残基主鎖のNMRシグナルを観測して、野生型と比較した。その結果、L124G変異体のPIFモチーフは、野生型と同様にon状態である一方、DRYモチーフやTM5細胞内側では、野生型で存在していた構造多型が抑制され、別の構造を取っていること、またNPxxYモチーフには構造多型が存在することが示唆された。したがって、DRYモチーフとTM5細胞内側の構造多型が、Gタンパク質とアレスチンを共に活性化する上で重要であると考えた。
(2) 【構造平衡モデルの構築】
NMRにより明らかにしたb2ARの動的構造平衡と、先行論文で報告されているGPCRシグナル伝達の数理モデルを組み合わせることで、49個のパラメータから構成される常微分方程式の数理モデルを構築した。さらに、交換モンテカルロ法によりこれらのパラメータを網羅的に探索することにより、先行論文(J. Biol. Chem. (2008) 283, 2949-2961)で報告されている、b2AR発現細胞に作動薬を添加した時のcAMP濃度の経時変化を、シグナル伝達の様々な部位を阻害した条件において観測したデータを再現することができた。以上により、NMRで解明した、GPCRのシグナル伝達活性と相関する動的構造平衡を含みつつ、GPCRシグナルを再現するような数理モデルを構築することができた。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Amide-to-ester substitution as a stable alternative to N-methylation for increasing membrane permeability in cyclic peptides.2023

    • Author(s)
      Hosono Y, Uchida S, Shinkai M, Townsend CE, Kelly CN, Naylor MR, Lee HW, Kanamitsu K, Ishii M, Ueki R, Ueda T, Takeuchi K, Sugita M, Akiyama Y, Lokey SR, Morimoto J, Sando S.
    • Journal Title

      Nat. Commun.

      Volume: 14 Pages: 1416

    • DOI

      10.1038/s41467-023-36978-z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Residue-based program of a β-peptoid twisted strand shape via a cyclopentane constraint2022

    • Author(s)
      Kim J, Kobayashi H, Yokomine M, Shiratori Y, Ueda T, Takeuchi K, Umezawa K, Kuroda D, Tsumoto K, Morimoto J, Sando S.
    • Journal Title

      Org. Biomol. Chem.

      Volume: 20 Pages: 6994-7000

    • DOI

      10.1039/d2ob01300b

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Activation mechanism of the μ-opioid receptor by an allosteric modulator.2022

    • Author(s)
      Kaneko S, Imai S, Asao N, Kofuku Y, Ueda T, Shimada I.
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.

      Volume: 119 Pages: e2121918119

    • DOI

      10.1073/pnas.2121918119

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ultrafast water permeation through nanochannels with a densely fluorous interior surface.2022

    • Author(s)
      Itoh Y, Chen S, Hirahara R, Konda T, Aoki T, Ueda T, Shimada I, Cannon JJ, Shao C, Shiomi J, Tabata KV, Noji H, Sato K, Aida T.
    • Journal Title

      Science

      Volume: 376 Pages: 738-743

    • DOI

      10.1126/science.abd0966

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 溶液NMR法によるGPCRの活性と直結する動的構造平衡の解明2022

    • Author(s)
      上田 卓見, 幸福 裕, 今井 駿輔, 白石 勇太郎, 竹内 恒, 嶋田 一夫
    • Journal Title

      日本結晶学会誌

      Volume: 64(4) Pages: 279-284

    • DOI

      10.5940/jcrsj.64.279

  • [Presentation] アデノシンA2A受容体とリガンドの滞在時間を規定する構造基盤の解明2022

    • Author(s)
      上田 卓見
    • Organizer
      第61回NMR討論会
  • [Presentation] Clarification of the GPCR signaling mechanism based on the function-related conformational dynamics2022

    • Author(s)
      上田 卓見
    • Organizer
      第61回NMR討論会
    • Invited
  • [Remarks]

    • URL

      https://biophys.f.u-tokyo.ac.jp/

URL: 

Published: 2023-12-25  

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