• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2022 Fiscal Year Annual Research Report

高活性化合物を創生し創薬標的の枯渇を解消する動的構造創薬技術の確立

Research Project

Project/Area Number 20H03378
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

竹内 恒  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20581284)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 徳永 裕二  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80713354)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
KeywordsNMR / 薬物 / 動的相互作用
Outline of Annual Research Achievements

本研究においては、運動性を評価するNMR手法の1つ“FCT法”を活用し、化合物の活性向上に対する指針を、化合物の運動性解析に基づき提示する技術を確立した。昨年度までに、MAPキナーゼ p38α阻害剤を研究対象として、結合時に遊びが残る部分を同定する技術を確立した。また、p38α中で化合物とのエンタルピックな結合を担うアミノ酸残基1残基に変異を加えることで、化合物の結合時の運動性が顕著に増大することを明らかとしていた。本年度はこれを化合物と水素結合や芳香族相互作用を行っている8残基すべてに拡大し、その普遍性を検証した。その結果、エンタルピックな結合を担う残基に対する変異導入は、そのすべてで化合物の運動性を顕著に増大させた。この結果は、運動性を評価することで、化合物とタンパク質のエンタルピックな結合を評価できることを示している。また、”動的構造解析に基づく隠れ創薬サイト:クリプティックサイトの同定・利用法の確立”については、前年度までに想定以上に研究が進み、抗がん剤標的Bcl-xLについて、クリプティックサイトを同定し、クリプティックサイトを安定化するアロステリック変異体を用いて、ヒット取得を効率化できることを示した。よって、クリプティックサイトの同定・利用法はすでに確立できている。一方、高活性であるクリプティックサイト開口状態がBcl-xL中にわずかしか存在しない理由は謎であった。一方、本年度の研究により、クリプティックサイトが開口した状態が、互いに会合しやすく、不安定であることが見いだされた。このことは活性が高いが不安定なクリプティックサイトが露出した状態をわずかしか存在させないことにより、タンパク質が構造安定性と機能性の両立を図っていることを示しており、クリプティックサイトが普遍的に存在する可能性を示している。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (12 results)

All 2023 2022

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 7 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Helix-forming aliphatic homo-δ-peptide foldamers based on the conformational restriction effects of cyclopropane2023

    • Author(s)
      Nagata Makoto、Watanabe Mizuki、Doi Ryohei、Uemura Mai、Ochiai Nanase、Ichinose Wataru、Fujiwara Koichi、Sato Yoshihiro、Kameda Tomoshi、Takeuchi Koh、Shuto Satoshi
    • Journal Title

      Organic Biomolecular Chemistry

      Volume: 21 Pages: 970~980

    • DOI

      10.1039/d2ob01715f

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Functional molecular evolution of a <scp>GTP</scp> sensing kinase: <scp>PI5P4Kβ</scp>2023

    • Author(s)
      Takeuchi Koh、Senda Miki、Ikeda Yoshiki、Okuwaki Koji、Fukuzawa Kaori、Nakagawa So、Sasaki Mika、Sasaki Atsuo T.、Senda Toshiya
    • Journal Title

      The FEBS Journal

      Volume: 290 Pages: 4419~4428

    • DOI

      10.1111/febs.16763

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Role of the Orphan Transporter SLC35E1 in the Nuclear Egress of Herpes Simplex Virus 12022

    • Author(s)
      Maeda Fumio、Kato Akihisa、Takeshima Kosuke、Shibazaki Misato、Sato Ryota、Shibata Takuma、Miyake Kensuke、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Shimizu Eigo、Imoto Seiya、Miyano Satoru、Adachi Shungo、Natsume Tohru、Takeuchi Koh、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Jun Arii、Yasushi Kawaguchi
    • Journal Title

      Journal of Virology

      Volume: 96 Pages: e0030622

    • DOI

      10.1128/jvi.00306-22

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The GTP responsiveness of PI5P4Kβ evolved from a compromised trade-off between activity and specificity2022

    • Author(s)
      Takeuchi Koh、Ikeda Yoshiki、Senda Miki、Harada Ayaka、Okuwaki Koji、Fukuzawa Kaori、Nakagawa So、Yu Hong Yang、Nagase Lisa、Imai Misaki、Sasaki Mika、Lo Yu-Hua、Ito Doshun、Osaka Natsuki、Fujii Yuki、Sasaki Atsuo T.、Senda Toshiya
    • Journal Title

      Structure

      Volume: 30 Pages: 886~899.e4

    • DOI

      10.1016/j.str.2022.04.004

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] <sup>15</sup>N-Detected TROSY NMR experiments to study large disordered proteins in high-field magnets2022

    • Author(s)
      Dubey Abhinav、Viennet Thibault、Chhabra Sandeep、Takeuchi Koh、Seo Hee-Chan、Bermel Wolfgang、Frueh Dominique P.、Arthanari Haribabu
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 58 Pages: 9512~9515

    • DOI

      10.1039/d2cc02005j

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Residue-based program of a β-peptoid twisted strand shape <i>via</i> a cyclopentane constraint2022

    • Author(s)
      Kim Jungyeon、Kobayashi Hiroka、Yokomine Marin、Shiratori Yota、Ueda Takumi、Takeuchi Koh、Umezawa Koji、Kuroda Daisuke、Tsumoto Kouhei、Morimoto Jumpei、Sando Shinsuke
    • Journal Title

      Organic Biomolecular Chemistry

      Volume: 20 Pages: 6994~7000

    • DOI

      10.1039/d2ob01300b

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Absence of ULK1 decreases AMPK activity in the kidney, leading to chronic kidney disease progression2022

    • Author(s)
      Yanagi Tomoki、Kikuchi Hiroaki、Susa Koichiro、Takahashi Naohiro、Bamba Hiroki、Suzuki Takefumi、Nakano Yuta、Fujiki Tamami、Mori Yutaro、Ando Fumiaki、Mandai Shintaro、Mori Takayasu、Takeuchi Koh、Honda Shinya、Torii Satoru、Shimizu Shigeomi、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 28 Pages: 5~14

    • DOI

      10.1111/gtc.12989

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] How does a molecule drive life?2022

    • Author(s)
      竹内恒
    • Organizer
      第22回日本蛋白質科学会年会
    • Invited
  • [Presentation] Conformational plasticity defines cell permeabilization activity of cyclic Ras-inhibitor peptides2022

    • Author(s)
      Koh Takeuchi
    • Organizer
      ICMRBS 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Utilization of NMR dynamics information to improve protein druggability2022

    • Author(s)
      Koh Takeuchi
    • Organizer
      The 7th International Symposium on Drug Discovery and Design by NMR
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Affinity-driven H+-coupled transport of a MATE transporter2022

    • Author(s)
      Koh Takeuchi
    • Organizer
      The 61st Annual Meeting of the NMR Society of Japan
  • [Presentation] Development of inhibitors for the GTP energy system2022

    • Author(s)
      Koh Takeuchi
    • Organizer
      分子生物学会年会2022
    • Invited

URL: 

Published: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi