Structure and dynamics based drug development to obtain highly active compounds

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03378
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
• Research Institution: The University of Tokyo (2021-2023); National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (2020)
• Principal Investigator: Takeuchi Koh 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20581284)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 徳永 裕二 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80713354)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: NMR / 立体構造 / 運動性 / 薬剤設計 / 創薬作用点

Outline of Final Research Achievements

Dynamic properties are extremely important for proteins to perform their functions. The same is true in drug discovery, where protein functions are controlled by compounds. In this study, we examined the possibility of utilization of dynamic information obtained by solution NMR in structure-guided drug discovery. As a result, we established a strategy to quantify the mobility of each site in compounds in the target protein bound state. In addition, we succeeded in developing a strategy to identify and utilize “cryptic sites,” hidden compound binding sites, on the surface of drug-target proteins.

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究においては化合物、タンパク質の両面から動的構造創薬という新しい分野の可能性を実験に基づき明確に提示し、生物学および創薬化学における新しい学術基盤を創造することを目指した。その結果、化合物の運動性に着目し高活性化合物の創生を加速する方法、標的にできなかったタンパク質の創薬可能性（ドラッガビリティ）を再評価し創薬において大きな問題となっている創薬標的の枯渇を解消する方策を提示することに成功した。よって本研究の成果は、創薬化学に広く貢献する共に、タンパク質や化合物の機能メカニズムを解明することにも貢献するものである。