2022 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of gut microbiota capable of suppressing lipid per oxidation dependent cardio sudden death
| Project/Area Number |
20H03385
|
|---|
| Research Institution | Kitasato University |
|---|
Principal Investigator |
今井 浩孝 北里大学, 薬学部, 教授 (50255361)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 腸内細菌 / 心不全 / 脂質酸化 / フェロトーシス / GPx4 / ビタミンE |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでの心臓特異的GPx4欠損マウスが胚発生致死となるところ、母親にビタミンE添加食を与えると正常に生育し、離乳時に通常食に帰ると、約２０日で脂質酸化依存的な心筋細胞死を起こすことを見出している。この脂質酸化依存的な心不全を抑制できる医薬品を探索したところ、抗酸化能をもたない抗生物質セフェペラゾン（CPZ）の飲水投与で致死を抑制できることを見出し、そのメカニズムについて検討したところ、CPZ耐性の腸内細菌が心臓の脂質酸化を抑制し、突然死を抑制することを見出している。またこのCPZ耐性腸内細菌の心不全抑制効果はビタミンE欠損食に変えると、効果が消失すること、また少量のビタミンE濃度依存的に心不全を抑制できることから、ビタミンEの依存性があることが明らかとなってきた。本年度は、このビタミンE依存性がなぜ必要なのかについて解析した。ビタミンE以外の抗酸化物質でもよいのかを明らかにするために、致死の抑制効果のあるプロブコールを一緒に投与しても、CPZ耐性腸内細菌の効果はみられなかった。またビタミンCでもだめであった。このことから、ビタミンEが必要であることがわかった。次にビタミンEの特異性をみるために構造異性体であるトコトリエノールを投与したところ、濃度依存的に腸内細菌が利用できることが明らかとなった。一方、ビタミンEの抗酸化活性をもつヒドロキシ基をメチル化し、抗酸化能を消失したトコフェロールメチルでは効果がみられなくなった。さらにα体ではなく、γトコフェロールで解析したところ、γトコフェロールでも効果が得られないことが明らかとなった。このことから、CPZ耐性腸内細菌が心不全を抑制するためには、αトコフェロールのクロマン環構造を認識し、側鎖構造はゆるく要求することが明らかとなった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度はCPZ耐性腸内細菌の心不全抑制効果のビタミンE要求生の構造活性相関を明らかにすることができ、厳密に腸内細菌がαトコフェロールを認識していることを明らかにできたため、当初の予定を達成できたと考えている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
CPZ腸内細菌がビタミンE依存的にどのようなメカニズムで心不全を抑制しているのかについて、そのメカニズムを明らかにする。ビタミンEは体内に取り込まれる際に、NPC1L1のトランスポーターを介して体内に取り込まれることが明らかになっており、エゼチミブによりビタミンEの取り込みを抑制できる。心不全の抑制効果に対してのエゼチミブの効果および重水素ビタミンEの取り込み速度が変化しないかについても明らかにする。できれば、ビタミンE依存的にどのような代謝物を産生しているのかについて解析をおこなうとともに、CPZ耐性腸内細菌のどの種類がこの心不全の抑制に関与しているのかを明らかにしたい。
|
