Development of the integrated therapeutic strategy aiming toward drug discovery and pharmacotherapy for treatment-resistant schizophrenia

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03392
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: Ago Yukio 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335) ; 近藤 昌夫 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (50309697) ; 鈴木 亮 帝京大学, 薬学部, 教授 (90384784)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 統合失調症 / コピー数変異 / VIPR2 / iPS細胞 / 遺伝子改変マウス / アンタゴニスト / ペプチド

Outline of Final Research Achievements

Rare copy number variants (CNVs) have a prominent role in the etiology of schizophrenia and duplications of the VIPR2 gene confer significant risk for schizophrenia. VIPR2 encodes the VPAC2 receptor, which binds to two homologous neuropeptides, PACAP and VIP. In this study, we generated induced pluripotent stem cells from a patient with microduplication of 7q36.3 locus including VIPR2 gene. Under PACAP or VIP treatment condition, neurospheres from patient-derived neural stem cells (NSCs) were smaller than those from control NSCs, suggesting impaired proliferation. We also developed a bacterial artificial chromosome (BAC) transgenic mouse model of VIPR2 CNV that recapitulates the genetic architecture of the susceptibility allele. VIPR2-BAC transgenic mice showed social interaction deficits and cognitive impairment. Finally, we developed a bicyclic peptide KS-133, which shows VIPR2 antagonist activity in vivo and improves cognitive dysfunction in a mouse model of schizophrenia.

Free Research Field

中枢神経系薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、精神疾患は、患者数の増大とともに、自殺や就学・就労困難など社会的な機能の低下を引き起こすなど、大きな社会的損失をもたらす重要疾患であるとの認識が高まっている。本研究では、VIPR2遺伝子重複を有する統合失調症を具体例として、疾患に強く関連する病態とそのメカニズムをヒトとマウス間で双方向性に解析・補完しながら解明し、またVIPR2を選択的に阻害するペプチドを創製した。今後、本ペプチドの有効性の範囲や安全性を確かめ、また脳への移行性をより高める製剤化などを検討しながら臨床研究へと展開していくことで、新しい治療薬の開発につながると期待される。