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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Search for bioactive natural products with overcoming effects on cancer-heterogeneity

Research Project

Project/Area Number 20H03394
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

石橋 正己  千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (90212927)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高屋 明子  千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (80334217)
原 康雅  千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (10824625)
荒井 緑  慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (40373261)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords生理活性 / シグナル伝達 / 生体分子 / 有機化学 / 薬学
Outline of Annual Research Achievements

本研究では,がん幹細胞の生存と分裂を支えるがん微小環境で亢進するシグナル分子に作用する天然物から探索することを目的とする.今回,がん選択的にアポトーシスを誘導するトレイル(TRAIL)やエピジェネティック遺伝子転写を制御するポリコーム構成分子の一つであるBMI1のプロモーター阻害作用等に関するスクリーニングを植物成分や真菌等の微生物由来成分を対象として行った.
1)TRAIL耐性胃がん細胞を用いたスクリーニングにより,バングラデシュ産シンクシ科植物Terminalia belliricaから2種の新規化合物を含む4種のリグナンおよびガロイル化配糖体を単離した.このうちトリガロイル化グルコピラノースの1種は顕著なTRAIL耐性克服作用を示した.また,タイ産のミカン科植物Murraya exoticaから,TRAIL耐性克服作用をもつ一連のセスキテルペン類を単離した.そのうちdihydorxanthininはカスパーゼ3及び8の活性化,ならびにデスレセプターDR5等のタンパク質の発現増強,抗アポトーシス分子Bcl2の発現抑制等の作用を示した.
2)千葉市産土壌から分離した真菌Clonostachys rogersoniana IFM66735の玄米培地培養エキスから,ジまたはトリスルフィド結合を含むインドール二量体型アルカロイド化合物を7種単離した.その中の1種のジスルフィド型二量体化合物sch52901は顕著なTRAIL耐性克服作用を示し,さらに低濃度(0.05-0.5μM)においてWntシグナル活性化作用を示すことが明らかとなった.
3)BMI1に関するスクリーニングにより,タイ産マメ科植物Mammea siamensisより,新規化合物1種を含むクマリン型天然物11種およびフラボン型誘導体3種を単離した.このうちクマリン類8種は顕著なBMI1プロモーター阻害活性を示した.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TRAIL,BMI1,およびWntシグナル等に対するスクリーニングを継続して行い,植物および真菌成分から数種の活性化合物を単離した.これらのスクリーニングを継続して行った結果,さらに複数のヒットサンプル(植物エキスおよび放線菌ならびに真菌培養エキス)が見出された.これらからさらに未知の活性天然物が単離されることが期待される.一方,これまでに得られた活性成分に対して,主にTRAIL耐性克服作用を示す天然物に対して,ウェスタンブロット法を用いた作用機構の解析を行い,シグナル経路を構成するタンパク質の増減等に関する知見が得られた.

Strategy for Future Research Activity

TRAILおよびBMI1シグナル等に対するスクリーニングを植物エキスや放線菌等のエキスを対象にさらに継続して行っていく.また,最近では,NO産生抑制活性に関するスクリーニングも実施しており,これまでに,興味深い活性を示すヒットサンプルがすでに複数種見つかっているので,活性成分の探索をさらに詳細にすすめていく.また,これまでに単離した天然物の中で,BMI1プロモーター阻害作用等の興味深い作用を示した活性成分を数種選別し,それらについての作用メカニズムを分子レベルで解析する実験をさらに進展させ,作用メカニズムの解析に関する実験を検討し実施する.

  • Research Products

    (17 results)

All 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 2 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] クルナ大学/ダッカ大学(バングラデシュ)

    • Country Name
      BANGLADESH
    • Counterpart Institution
      クルナ大学/ダッカ大学
  • [Journal Article] Isolation of peptidolipin NA derivatives from the culture of Nocardia arthritidis IFM10035T in the presence of mouse macrophage cells2022

    • Author(s)
      Yasumasa Hara, Daiki Tanimura, Teruhisa Manome, Midori A. Arai, Takashi Yaguchi, Masami Ishibashi
    • Journal Title

      Heterocycles

      Volume: 104 Pages: 185-190

    • DOI

      10.3987/COM-21-14567

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Bioactivity-guided isolation of TRAIL-resistance overcoming activity compounds from the leaves of Murraya exotica2021

    • Author(s)
      Kritamorn Jitrangsri, Akiko Takaya, Yasumasa Hara, Samir K. Sadhu, Firoj Ahmed, Masami Ishibashi
    • Journal Title

      Natural Product Communications

      Volume: 16 Pages: 1-6

    • DOI

      10.1177/1934578X211065843

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Evaluation of naturally occurring HIF-1 inhibitors for pulmonary arterial hypertension2021

    • Author(s)
      Midori A. Arai, Kota Sakuraba, Yoshinori Makita, Yasumasa Hara, Masami Ishibashi
    • Journal Title

      ChemBioChem

      Volume: 22 Pages: 2799-2804

    • DOI

      10.1002/cbic.202100223

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Isolation of adenosine and cordysinin B from Anredera cordifolia that stimulates CRE-mediated transcription in PC12 cells2021

    • Author(s)
      Yasushi Ohizumi, Michi Kawada, Maki Kamada, Akira Nakajima, Koji Kajima, Nobuyuki Uozumi, Yasumasa Hara, Yuanqiang Guo, Masami Ishibashi
    • Journal Title

      Planta Medica International Open

      Volume: 8 Pages: e19-e24

    • DOI

      10.1055/a-1395-6510

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Screening study of cancer-related cellular signals from microbial natural products2021

    • Author(s)
      Masami Ishibashi
    • Journal Title

      Journal of Antibiotics

      Volume: 74 Pages: 629-638

    • DOI

      10.1038/s41429-021-00434-1

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Search for natural products with BMI1 promoter inhibitory effect from Andrographis paniculata2021

    • Author(s)
      Kazuki Fujii, Yasumasa Hara, Midori A. Arai, Samir K. Sadhu, Firoj Ahmed, Masami Ishibashi
    • Organizer
      Pacifichem 2021
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Search for new natural products from pathogenic actinomycetes of the genus Nocardia by co-culture with animal cells2021

    • Author(s)
      Yasumasa Hara, Midori A. Arai, Takashi Yaguchi, Masami Ishibashi
    • Organizer
      Pacifichem 2021
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Search for natural products from Terminalia bellirica and Blumea lacera2021

    • Author(s)
      Teruhisa Manome, Yasumasa Hara, Firoj Ahmed, Samir K. Sadhu, Masami Ishibashi
    • Organizer
      The 2nd CRI-CGI-Chiba Symposium in Chemistry
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Search for natural products from actinomycetes of the genus Nocardia2021

    • Author(s)
      Masami Ishibashi
    • Organizer
      The 2nd CRI-CGI-Chiba Symposium in Chemistry
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Bioactive compounds with TRAIL-resistance overcoming activity from Murraya exotica2021

    • Author(s)
      Kritamorn Jitrangsri, Yasumasa Hara, Akiko Takaya, and Masami Ishibashi
    • Organizer
      The 11th JSP-CSP-KSP Joint Symposium on Pharmacognosy
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Search for natural products from Terminalia bellirica with AGS cytotoxicity2021

    • Author(s)
      Teruhisa Manome, Yasumasa Hara, Firoj Ahmed, Samir K. Sadhu, Masami Ishibashi
    • Organizer
      The 11th JSP-CSP-KSP Joint Symposium on Pharmacognosy
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 病原性放線菌Nocardia属からの新規天然物の探索2021

    • Author(s)
      原康雅
    • Organizer
      日本生薬学会第67年会
    • Invited
  • [Presentation] 動物細胞との共培養法による病原性放線菌Nocardia属からの新規天然物の探索2021

    • Author(s)
      原康雅,矢口貴志,石橋正己
    • Organizer
      第63回天然有機化合物討論会
  • [Presentation] 真菌Clonostachys rogersoniana IFM66735 からの大腸がん細胞死を誘導する天然物の探索2021

    • Author(s)
      末広航,原康雅,石橋正己
    • Organizer
      第65回日本薬学会関東支部大会
  • [Book] パートナー天然物化学 改訂第4版,森田博史・阿部郁朗編2021

    • Author(s)
      石橋正己
    • Total Pages
      26
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      978-4524403776
  • [Remarks] 活性構造化学研究室

    • URL

      http://www.p.chiba-u.jp/lab/kassei/index.html

URL: 

Published: 2022-12-28  

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