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2021 Fiscal Year Annual Research Report

がん化学療法抵抗性改善機能に基づく天然由来新規医薬品シーズの開拓

Research Project

Project/Area Number 20H03397
Research InstitutionKyoto Pharmaceutical University

Principal Investigator

松本 崇宏  京都薬科大学, 薬学部, 助教 (30780431)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 太田 智絵  長崎国際大学, 薬学部, 講師 (10804221)
中村 誠宏  京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (20411035)
渡部 匡史  琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60634326)
渡辺 徹志  京都薬科大学, 薬学部, 教授 (90182930)
齊藤 洋平  京都薬科大学, 薬学部, 助教 (90411032)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Keywords熱ショックタンパク質 / がん幹細胞 / Wnt シグナル / Lindera umbellata / Petasites japonicus / Hypericum erectum / Valeriana fauriei / P-糖タンパク質
Outline of Annual Research Achievements

がん細胞が薬剤抵抗性を示す主な原因として,アポトーシス抑制機能を介して薬剤抵抗性に寄与する熱ショックタンパク質 (HSP) の過剰発現および薬剤抵抗性・多分化能を有するがん幹細胞 (CSC) の存在等が挙げられる.
研究代表者・分担者が保有している化合物ライブラリーおよび本研究計画により得られた天然由来低分子有機化合物について,単独およびアドリアマイシン (ADR) 併用下における細胞増殖,細胞死,および細胞の形態に与える影響の評価を行った.その結果,オトギリソウ(Hypericum erectum),カノコソウ (Valeriana fauriei),およびナンテン (Nandina domestica) より,単独では子宮頸がん (HeLa) 細胞の増殖,細胞死,および形態に影響を与えることなく,ADRの細胞死誘導作用を有意に増強することを見出した.そこで,これらの化合物について機序解明を進めたところ,オトギリソウ含有プレニル化フロログルシノール誘導体およびカノコソウ含有セスキテルペン類がHeLa細胞において,HSP105の発現を低下させ,ナンテン含有アルカロイドは,P-糖タンパク質の機能を阻害することにより,HeLa細胞のADR感受性を増強することが示唆された.
また,スフィア形成法により作製したU251-MG CSCに対して,フキ (Petasites japonicus) 含有セスキテルペンおよびクロモジ (Lindera umbellata) 由来新規化合物 linderapyrone が増殖抑制活性を示した.さらにlinderapyrone は レポーターアッセイ,ウェスタンブロッティング法,リアルタイムPCR,および DNA マイクロアレイ解析の結果,Wnt シグナル阻害活性を介し,CSCの駆逐作用を示している可能性が強く示唆された.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究代表者・分担者が保有している化合物ライブラリーおよび本研究計画を通し見出した新規化合物について,抗がん剤抵抗性改善機能評価を進めた結果,数種の化合物がADRの作用増強作用を有することを明らかとし,さらにCSCの駆逐に有用であると予想される化合物を見出している.さらに上記ADRの作用増強作用がHSP105の発現抑制作用およびP-糖タンパク質阻害作用を介したものであること,CSC の駆逐作用がWnt経路の阻害を介したものであることを明らかとしている.特に,HSP105発現阻害作用を有する天然由来低分子有機化合物に関する報告は,本研究計画によるものが初めてである.このように,新規抗がん剤抵抗性改善機能を有する化合物を見出すとともに,その機序を明らかとすることが出来ている事から,おおむね順調に進展していると判断した.

Strategy for Future Research Activity

本研究計画で見出した新規HSP105発現阻害作用およびWnt経路阻害作用を有する化合物について,有用性について評価を行うとともに,さらにその標的分子を明らかとする.具体的には,HSP105発現抑制作用を見出した化合物についてHSP105ノックダウン細胞におけるADR感受性へ与える影響を評価する.さらに,ADRに加え,様々な作用機序を有する抗がん剤の感受性へ与える影響についても評価を行うことで,その作用機序がHSP105の阻害作用によるものであることの確認および有用性の評価を進める.
また,Wnt経路阻害作用を見出した化合物については,本経路の重要なメディエーターであるβ-cateninの細胞質・核内の存在量に影響を与えることなく,標的タンパク量を減少させている事を明らかとしており,次の段階として,標的分子を特定することを目標とした研究を進める.

  • Research Products

    (32 results)

All 2022 2021

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (24 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Chemical structures and induction of cell death via heat shock protein inhibition of the prenylated phloroglucinol derivatives isolated from Hypericum erectum2022

    • Author(s)
      Μatsumoto Takahiro、Imahori Daisuke、Ohnishi Erika、Okayama Masaya、Kitagawa Takahiro、Ohta Tomoe、Yoshida Tatsusada、Kojima Naoto、Yamashita Masayuki、Watanabe Tetsushi
    • Journal Title

      Fitoterapia

      Volume: 156 Pages: 105097~105097

    • DOI

      10.1016/j.fitote.2021.105097

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Construction of sulfur-containing compounds with anti-cancer stem cell activity using thioacrolein derived from garlic based on nature-inspired scaffolds2022

    • Author(s)
      Yoneda Taichi、Kojima Naoto、Matsumoto Takahiro、Imahori Daisuke、Ohta Tomoe、Yoshida Tatsusada、Watanabe Tetsushi、Matsuda Hisashi、Nakamura Seikou
    • Journal Title

      Organic & Biomolecular Chemistry

      Volume: 20 Pages: 196~207

    • DOI

      10.1039/d1ob01992a

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prevention of tumor progression in inflammation-related carcinogenesis by anti-inflammatory and anti-mutagenic effects brought about by ingesting fermented brown rice and rice bran with Aspergillus oryzae (FBRA)2022

    • Author(s)
      Nemoto Hideyuki、Otake Marina、Matsumoto Takahiro、Izutsu Runa、Jehung Jumond P、Goto Keisuke、Osaki Mitsuhiko、Mayama Masafumi、Shikanai Masataka、Kobayashi Hiroshi、Watanabe Tetsushi、Okada Futoshi
    • Journal Title

      Journal of Functional Foods

      Volume: 88 Pages: 104907~104907

    • DOI

      10.1016/j.jff.2021.104907

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cell death-inducing activities via Hsp inhibition of the sesquiterpenes isolated from Valeriana fauriei2021

    • Author(s)
      Matsumoto Takahiro、Kitagawa Takahiro、Imahori Daisuke、Yoshikawa Hayato、Okayama Masaya、Kobayashi Mayuka、Kojima Naoto、Yamashita Masayuki、Watanabe Tetsushi
    • Journal Title

      Journal of Natural Medicines

      Volume: 75 Pages: 942~948

    • DOI

      10.1007/s11418-021-01543-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cell death-inducing activities via P-glycoprotein inhibition of the constituents isolated from fruits of Nandina domestica2021

    • Author(s)
      Imahori Daisuke、Μatsumoto Takahiro、Saito Youhei、Ohta Tomoe、Yoshida Tatsusada、Nakayama Yuji、Watanabe Tetsushi
    • Journal Title

      Fitoterapia

      Volume: 154 Pages: 105023~105023

    • DOI

      10.1016/j.fitote.2021.105023

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Linderapyrone: A Wnt signal inhibitor isolated from Lindera umbellata2021

    • Author(s)
      Matsumoto Takahiro、Kitagawa Takahiro、Imahori Daisuke、Matsuzaki Atsushi、Saito Youhei、Ohta Tomoe、Yoshida Tatsusada、Nakayama Yuji、Ashihara Eishi、Watanabe Tetsushi
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 45 Pages: 128161~128161

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2021.128161

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Limonoids isolated from the Fortunella crassifolia and the Citrus junos with their cell death-inducing activity on Adriamycin-treated cancer cell2021

    • Author(s)
      Kitagawa Takahiro、Matsumoto Takahiro、Imahori Daisuke、Kobayashi Mayuka、Okayama Masaya、Ohta Tomoe、Yoshida Tatsusada、Watanabe Tetsushi
    • Journal Title

      Journal of Natural Medicines

      Volume: 75 Pages: 998~1004

    • DOI

      10.1007/s11418-021-01528-8

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 新規 Wnt/β-catenin 経路阻害剤のがん幹細胞に与える影響および構造活性相関の検討2022

    • Author(s)
      北川翔大, 松本崇宏, 今堀大輔, 渡辺徹志
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] 抗がん剤抵抗性の改善を目指した新規プレニル化フロログルシノールのHsp105阻害活性評価2022

    • Author(s)
      松本崇宏, 大西英里加, 岡山真也, 今堀大輔, 太田智絵, 吉田達貞, 小島直人, 山下正行, 渡辺徹志
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] ナンテン (Nandina domestica) 含有成分のP-糖タンパク質阻害を介したがん細胞死誘導作用2022

    • Author(s)
      大西英里加, 松本崇宏, 今堀大輔, 渡辺徹志
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] カノコソウ (Valeriana fauriei) より得られた新規化合物の化学構造およびがん幹細胞に与える影響2022

    • Author(s)
      岡山真也, 松本崇宏, 吉川勇人, 今堀大輔, 太田智絵, 吉田達貞, 渡辺徹志
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] カノコソウ (Valeriana fauriei)含有セスキテルペンによるHsp105発現抑制作用を介したがん細胞死誘導2022

    • Author(s)
      吉川勇人, 松本崇宏, 北川翔大, 今堀大輔, 岡山真也, 渡辺徹志
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] マイクロ波加熱連続反応を利用した香辛料オオバゲッキツ由来カルバゾール成分の合成とがん幹細胞毒性2022

    • Author(s)
      鵜川孔汰, 中尾桃菜, 羽岡鈴代, 米田太一, 松本崇宏, 篠﨑朱里, 吉治萌, 渡辺徹志, 中村誠宏
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] 新規 wnt /β-catenin 経路阻害剤の化学構造、合成、および活性評価2021

    • Author(s)
      北川翔大, 松本崇宏, 今堀大輔, 芦原英司, 渡辺徹志
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] クロモジ含有成分 linderapyrone の化学構造,合成,および wnt /β-catenin 経路阻害活性評価2021

    • Author(s)
      松本崇宏, 北川翔大, 今堀大輔, 太田智絵, 吉田達貞, 芦原英司, 渡辺徹志
    • Organizer
      日本生薬学会第67回年会
  • [Presentation] カノコソウ (Valeriana fauriei) 含有セスキテルペンによる Hsp105 発現抑制作用を介したがん細胞死誘導2021

    • Author(s)
      吉川勇人, 松本崇宏, 北川翔大, 今堀大輔, 岡山真也, 渡辺徹志
    • Organizer
      日本生薬学会第67回年会
  • [Presentation] ニンニク由来不安定化合物 thioacrolein を利用したチオピランの合成およびその活性評価2021

    • Author(s)
      米田太一, 中村誠宏,松本崇宏,今堀大輔,小島直人,渡辺徹志
    • Organizer
      日本生薬学会第67回年会
  • [Presentation] 新規 wnt/β-catenin 経路阻害剤 linderapyrone の化学構造,合成,および活性評価2021

    • Author(s)
      松本崇宏, 北川翔大, 今堀大輔, 芦原英司, 渡辺徹志
    • Organizer
      フォーラム2021衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [Presentation] キンカン (Fortunella crassifolia) およびユズ (Citrus junos) 含有リモノイドの アドリアマイシン処置がん細胞死誘導作用2021

    • Author(s)
      北川翔大, 松本崇宏, 今堀大輔, 岡山真也, 小林万由加, 渡辺徹志
    • Organizer
      フォーラム2021衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [Presentation] カノコソウ (Valeriana fauriei) 含有セスキテルペンによる Hsp105 発現抑制作用を介したがん細胞死誘導2021

    • Author(s)
      岡山真也, 松本崇宏, 北川翔大, 今堀大輔, 吉川勇人, 渡辺徹志
    • Organizer
      フォーラム2021衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [Presentation] 新規 Wnt 経路阻害剤 linderapyrone の化学構造,合成2021

    • Author(s)
      松本崇宏, 北川翔大, 今堀大輔, 芦原英司, 渡辺徹志
    • Organizer
      日本環境変異原ゲノム学会第50回記念大会
  • [Presentation] カノコソウ (Valeriana fauriei) 含有セスキテルペンによる Hsp105 発現抑制を介したがん細胞死誘導作用2021

    • Author(s)
      北川翔大, 松本崇宏, 今堀大輔, 吉川勇人, 岡山真也, 渡辺徹志
    • Organizer
      日本環境変異原ゲノム学会第50回記念大会
  • [Presentation] ナンテン (Nandina domestica) 含有成分による P-糖タンパク質阻害を介したがん細胞死誘導作用2021

    • Author(s)
      竹田侑生, 松本崇宏, 今堀大輔, 北川翔大, 渡辺徹志
    • Organizer
      日本環境変異原ゲノム学会第50回記念大会
  • [Presentation] オオハマボウ (Hibiscus tiliaceus) 含有成分の化学構造およびがん細胞毒性活性の解析2021

    • Author(s)
      前田梓風, 松本崇宏, 今堀大輔, 井上桃子, 渡辺徹志
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] Lansium domesticum 葉部からのがん幹細胞毒性成分の探索2021

    • Author(s)
      野間あすか, 松本崇宏, 北川翔大, 児島智樹, 前田梓風, 渡辺徹志
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] キンカン (Fortunella crassifolia) およびユズ (Citrus junos) 由来成分のアドリアマイシン処置がん細胞死誘導作用2021

    • Author(s)
      小林万由加, 松本崇宏, 北川翔大, 東山幸布, 渡辺徹志
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] オトギリソウ (Hypericum erectum) 全草より得られた新規成分の化学構造および Hela 細胞増殖へ与える影響2021

    • Author(s)
      大西英里加, 松本崇宏, 北川翔大, 小島直人, 山下正行, 渡辺徹志
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] カノコソウ(Valeriana fauriei)含有新規イリドイドの化学構造および HeLa 細胞の増殖へ与える影響の評価2021

    • Author(s)
      楠山真央, 松本崇宏, 吉川勇人, 北川翔大, 渡辺徹志
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] フキ (Petasites japonicus) 地上部より得られた成分のがん幹細胞毒性活性2021

    • Author(s)
      山﨑遥奈, 松本崇宏, 今堀大輔, 土居由季, 岡山真也, 渡辺徹志
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] カノコソウ (Valeriana fauriei) より得られた新規リグナン成分の化学構造およびがん細胞増殖抑制活性評価2021

    • Author(s)
      中村小春, 松本崇宏, 吉川勇人, 北川翔大, 渡辺徹志
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] カノコソウ含有セスキテルペンの化学構造および Hsp105 発現抑制を介したがん細胞死誘導作用2021

    • Author(s)
      森岡志保, 松本崇宏, 吉川勇人, 小島直人, 山下正行, 渡辺徹志
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Patent(Industrial Property Rights)] リンデラピロン及びその類縁体2021

    • Inventor(s)
      松本崇宏,芦原英司,渡辺徹志
    • Industrial Property Rights Holder
      松本崇宏,芦原英司,渡辺徹志
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      WO2021215522
    • Overseas

URL: 

Published: 2022-12-28  

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