Elucidation of molecular mechanisms of RAS degradation and understanding of LZTR1-related molecular networks

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03398
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Abe Taiki 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40810594)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134) ; 吉成 浩一 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399) ; 青木 洋子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: がん遺伝子 / RAS / MAPK / ヌーナン症候群 / ユビキチン修飾 / プロテアソーム / BTB-Kelchファミリー / CUL3

Outline of Final Research Achievements

Leucine zipper-like transcriptional regulator 1 (LZTR1), a substrate adaptor of Cullin 3 (CUL3)-based E3 ubiquitin ligase, regulates proteostasis of the RAS subfamily. Mutations in LZTR1 have been identified in patients with several types of cancer. Here, we show that LZTR1 deficiency increases tumor growth and metastasis. In lung adenocarcinoma cells, LZTR1 deficiency induced the accumulation of the RAS subfamily and enhanced cell proliferation, invasion, and xenograft tumor growth. Multi-omics analysis to clarify the pathways related to tumor progression showed that MAPK signaling, epithelial-mesenchymal transition (EMT), and extracellular matrix (ECM) remodeling-related gene ontology terms were enriched in LZTR1 knockout cells.
In conclusion, LZTR1 deficiency exerts high metastatic potential by enhancing sensitivity to EMT induction and promoting collagen secretion. These results provide clues to the mechanism of LZTR1-deficiency carcinogenesis.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究で着目したLZTR1は、希少遺伝難病であるNoonan症候群の原因遺伝子である。希少疾患であるため罹患者が少なく、LZTR1変異に特異的な臨床情報の蓄積はまだあまりない。一方でLZTR1はグリオブラストーマのような腫瘍でも遺伝子変異が多数同定されており、がんとの関係性を知ることは将来的な発がんリスクを考える上で有益な情報となる。また、LZTR1はがんの30%程度で変異が同定されるRASの分解制御を担っており、今回の研究成果はLZTR1の機能活性化によりRAS依存的な腫瘍に対する新たな治療法開発に役立つ可能性が考えられる。