2021 Fiscal Year Annual Research Report
ABC輸送体の機能増強による疾患治療実現に向けた創薬標的の同定法開発
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20H03400
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
林 久允 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (10451858)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水野 忠快 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (90736050)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 創薬 / ハイスループットスクリーニング / 大規模診療データベース |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、生活習慣病から希少難病に至るまで、細胞膜に発現するABC輸送体の活性化により、治療が実現すると考えられる治療法未確立の疾患が次々と明らかにされている。しかしながら、生体内でABC輸送体を活性化する方法論が未確立であるため、当該疾患群に対する医薬品開発は困難を極めている。本研究では、研究代表者独自の成功事例に基づき、「ABC輸送体の細胞膜を起点とする分解機構」を阻害し、ABC輸送体の細胞膜発現量を高めることが、生体におけるABC輸送体の活性化、ひいては疾病治療に繋がることを、抗動脈硬化作用を有するABC輸送体ABCA1を用いて検証する。
これまでに独自に構築したABCA1の細胞膜発現量を指標とする評価系を活用し、各種ライブラリーのスクリーニングを完了した。さらに公知データを活用した数理解析により、ライブラリースクリーニングから見出した陽性遺伝子・化合物群から真陽性の絞込みを行った。これらの工程を経て、ABCA1の分解に関わる分子機構候補の同定に至った。当該機構に関連する遺伝子改変マウスを作出し、ABCA1に対する作用について個体レベルでの検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ライブラリースクリーニングと既存知見との統合解析、及び不死化細胞株を用いた検証実験により、ABCA1の分解機構を規定する分子基盤候補を見出した。当該遺伝子群に関する遺伝子改変マウスの作出を進め、ABCA1に対する作用について個体レベルでの検討を開始した。当初計画通りおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
スクリーニングと既存知見との統合解析、及び不死化細胞株を用いた検証実験から、陽性と判定された遺伝子を対象とした遺伝子改変マウスの作出を継続して実施する。既に作出済の遺伝子改変マウスについては、当該遺伝子のABCA1に対する作用を個体レベルで検討するとともに、動脈硬化症モデルに対する抵抗性を評価し、「ABC輸送体の細胞膜を起点とする分解機構」を対象とする治療戦略の有用性について検証する。
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