2021 Fiscal Year Annual Research Report
血液網膜関門カチオン性物質輸送に寄与する機構としてのMCT9・14の役割解明
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20H03403
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
細谷 健一 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (70301033)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田渕 圭章 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (20322109)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 血液網膜関門 / MCT / モノカルボン酸トランスポーター / カチオン性薬物 / 網膜毛細血管内皮細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MCT9および14の血液網膜関門(BRB)カチオン性薬物輸送における役割を明らかにすることを目的とし、研究を進めている。網膜に対し神経保護効果を示す薬物としてNMDA受容体拮抗薬が挙げられる。その一つであるアマンタジンについて、in vivo網膜関門透過を解析した結果、本関門を介した網膜への促進的移行が示された。In vitro BRBモデル細胞株を用いた解析から、BRBにおけるアマンタジン輸送特性が明らかとなった。加えて、MCT9がアマンタジンを認識することが示唆され、網膜へのアマンタジン輸送に対するモノカルボン酸輸送担体の重要性が本研究を通じ明らかとなった。本研究成果の一部は英語論文として、すでに研究成果を発表している (Pharmaceutics, 13:1339 (2021))。
さらに、前年度確立した、MCT9・14に同ファミリーに属するMCT12の発現および機能変動に関する実験系を活用し、肝臓におけるその役割を明らかにした。MCT12は肝臓の類洞側形質膜に局在することが、作出した抗MCT12抗体を活用した免疫組織化学的解析にて示された。また、MCT12に対するsmall interfering RNA導入による発現ノックダウン解析において、[14C]クレアチンの排出輸送機能低下が示された。さらに、MCT12発現アフリカツメガエル卵母細胞において、非発現細胞と比して[14C]クレアチンの排出輸送が促進された。以上から、クレアチンの合成組織として知られる肝臓において、その循環血液中へのクレアチン放出にはMCT12が役割を果たすことが示唆された。本結果もまた、英語論文として投稿し、すでに受理・掲載済みである (Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 321, G113-G122 (2021))。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
網膜神経保護効果を示すカチオン性薬物、アマンタジンについて、その網膜への積極的な分布とその分布における血液網膜関門(BRB)の役割を明らかにし、投稿論文として発表することで成果の社会還元を行うことに成功している。アマンタジンについてMCT9・14に対する認識性評価の結果から、それら分子に対するアマンタジンの認識性もすでに明らかにしており、現在作出を進めているゲノム編集材料を活用することで、これら分子の重要性がさらに深まるものと期待される。
MCT9・14以外にも、同ファミリーに属する分子群に対する解析材料の創出にも成功している。そのため、網膜への薬物分布や網膜における生理機能へのMCT分子群の役割が、本研究の遂行を通じ、さらに深まるものと期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに得られたエビデンスを確固たるものとするため、分子欠損ゲノム編集を施した実験材料を活用した解析に着手する予定である。また、BRBに発現するMCT9・14を起点した網膜神経保護薬創出に向けて、アマンタジンの各種誘導体を活用した動態・薬理試験を進める計画である。
MCTファミリーに属する分子群は薬物だけではなく、各種内因性化合物を認識することが知られる。そのため、BRBの完全性や網膜の生理機能の維持においてBRBに発現するMCT9・14が関与する可能性も考えられることから、分子発現ノックダウン・ノックアウト技術を適用した実験材料を用いて、中間代謝能解析やメタボローム解析を計画している。
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