Analysis of vesicular traffic involving systemic RNAi

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03422
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48020:Physiology-related
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: Mitani Shohei 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (90192757)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: RNAi / Caenorhabditis elegans / vesicular traffic / zipt-9 / tbc-3 / rexd-1

Outline of Final Research Achievements

RNA interference is a phenomenon that double stranded RNA (dsRNA) acts to degrade mRNA molecules that have the same sequence. The phenomenon was first discovered in C. elegans, but later, was also demonstrated to be active other cells including humans, suggesting usefulness for application to medical treatments. We hypothesized that dsRNA molecules are transferred via the vesicular trafficking function. We screened and found that zipt-9 mutants show an enhanced RNAi phenotype via importing dsRNA into cells. We also found that two mutants tbc-3 and rexd-1 show a decreased RNAi phenotypes, and the two molecules are involved in exporting dsRNA from cells. When animals eat E. coli with dsRNA as a food, animals can absorb dsRNA into intestinal cells and then secrete these dsRNA into extracellular spaces. Other tissues absorb dsRNA and the RNAi effects can spread to the whole body.

Free Research Field

分子細胞生理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

RNAi（RNA干渉）は二本鎖RNA（人工合成されたsiRNAを含む）を細胞に投与することで、細胞内の同一配列mRNAを分解して遺伝子機能を抑制する生命現象である。ヒト細胞などでも有効であることから、分子細胞生物学的な実験で多用されている。一方、当初期待されていた医療応用に関しては、一部の脳神経系疾患などに応用されて臨床試験も進んでいるが、ウイルス感染症やがんなどの重篤な疾患の治療には劇的な成果に至っていない。我々は、RNAiが増強する線虫の遺伝子変異体が存在することを明らかにした。これは、生体内でRNAi経路が特定の遺伝子を抑制することで増強でき、治療の適用を拡大できる可能性を示している。