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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Mechanistic insights into spatio-temporal regulation of RNA in cardio-metabolic disease

Research Project

Project/Area Number 20H03426
Research InstitutionAkita University

Principal Investigator

久場 敬司  秋田大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (10451915)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 今井 由美子  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, プロジェクトリーダー (50231163)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
KeywordsRNA分解 / 翻訳 / ユビキチン修飾 / CCR4-NOT / 心不全 / 肥満 / 脂肪細胞
Outline of Annual Research Achievements

本研究課題達成のために令和4年度は下記の検討を行った。
まず脂肪細胞分化におけるCNOT4の役割をマウス線維芽細胞の分化実験系で解析したところ、Cnot4ヘテロ欠損により脂肪細胞への分化が抑制された。Cnot4ヘテロ欠損は分化前の線維芽細胞の増殖には影響を与えなかったことから、分化に伴う増殖にCNOT4が重要であることが分かった。一方で、成熟脂肪細胞においては、Cnot4ヘテロ欠損によりサイトカイン産生が抑制されていた。したがって、Cnot4ヘテロ欠損による肥満耐性には、脂肪前駆細胞の分化増殖の抑制と成熟脂肪細胞のサイトカイン産生抑制が重要であると考えられた。分子メカニズムとしては、Cnot4による核内のエピゲノム制御が重要であることが分かった(論文作成中)。また、インフルエンザウイルス感染において、CNOT4が核内でのウイルス複製に対する制御作用を有することを見出した。
次に、成体マウス心臓から単離した線維芽細胞をAng IIで刺激したところ、CNOT6L遺伝子を欠損した心臓線維芽細胞において線維化誘導因子Fsfの発現上昇を認め、CNOT6Lは線維芽細胞におけるFsfの発現調節により、心筋の脱落に伴う過剰な線維化を抑制することで心臓リモデリングの制御に重要な役割を果たすと考えられた。そこで、CRISPR/Cas9でCNOT6Lを欠損したHEK293T細胞を作製し、Fsf遺伝子のpromoter領域あるいは3’UTRのレポーターアッセイを行ったところ、3’UTRのレポーター活性の上昇を認めた。また、poly(A) tail assayにより、Fsfのpoly(A)鎖がCNOT6L欠損により伸長していることが分かった。よって、CNOT6LはFsfの3’UTRに存在するcis-elementを介した脱アデニル化を誘導し発現を抑制し抗線維化作用をもたらすことが分かった。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Apelin expression is downregulated in T cells in a murine model of chronic colitis2023

    • Author(s)
      Yamada D、Kojima Y、Hosoya A、Suzuki M、Watabe T、Inoue T、Tsugawa N、Asakawa T、Yonemoto Y、Onizawa M、Nemoto Y、Oshima S、Shimonaka M、Kuba K、Ishida J、Fukamizu A、Penninger J、Watanabe M、Okamoto R、Nagaishi T
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 647 Pages: 72~79

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.01.068

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of Galectin-7 as a crucial metastatic enhancer of squamous cell carcinoma associated with immunosuppression2022

    • Author(s)
      An Jianbo、Nagaki Yushi、Motoyama Satoru、Kuze Yuta、Hoshizaki Midori、Kemuriyama Kohei、Yamaguchi Tomokazu、Ebihara Takashi、Minamiya Yoshihiro、Suzuki Yutaka、Imai Yumiko、Kuba Keiji
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 41 Pages: 5319~5330

    • DOI

      10.1038/s41388-022-02525-1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ACE2-like enzyme B38-CAP suppresses abdominal sepsis and severe acute lung injury2022

    • Author(s)
      Minato Takafumi、Yamaguchi Tomokazu、Hoshizaki Midori、Nirasawa Satoru、An Jianbo、Takahashi Saori、Penninger Josef M.、Imai Yumiko、Kuba Keiji
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 17 Pages: e0270920

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0270920

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] RNA 制御を介したストレス応答と生体恒常性維持機構2023

    • Author(s)
      久場敬司
    • Organizer
      レドックスR&D戦略委員会・春のシンポジウム
  • [Presentation] Dissecting the roles of CCR4-NOT complex and CNOT4 in maintaining tissue homeostasis2022

    • Author(s)
      Tomokazu Yamaguchi, Midori Hoshizaki, Jianbo An, Yukio Kawahara, Yutaka Suzuki, Yumiko Imai, Toshifumi Inada, Tadashi Yamamoto, Keiji Kuba
    • Organizer
      第23回 日本RNA学会
  • [Presentation] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP suppresses severe acute lung injury induced by aspiration pneumonia and abdominal sepsis as well as SARS-CoV-2 infection2022

    • Author(s)
      Tomokazu Yamaguchi, Takafumi Minato, Midori Hoshizaki, Satoru Nirasawa, Jianbo An, Saori Takahashi, Josef M. Penninger, Yumiko Imai, Keiji Kuba
    • Organizer
      第96回 日本薬理学会年会
  • [Presentation] Physiological roles of CCR4-NOT complex and CNOT4 in neuronal homeostasis2022

    • Author(s)
      Tomokazu Yamaguchi, Keiji Kuba
    • Organizer
      The 9th CCR4-NOT Meeting
  • [Presentation] 心不全におけるRNA制御メカニズム2022

    • Author(s)
      久場敬司
    • Organizer
      第174回日本循環器学会東北地方会
    • Invited

URL: 

Published: 2023-12-25  

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