2020 Fiscal Year Annual Research Report
Pathophysiological significance of neuron-astrocyte implication of PACAP on stress-induced emotional disorder
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20H03429
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
宮田 篤郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (60183969)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高崎 一朗 富山大学, 学術研究部工学系, 准教授 (00397176)
橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (30240849)
吾郷 由希夫 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027)
栗原 崇 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (60282745)
神戸 悠輝 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (60549913)
早田 敦子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 助教 (70390812)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 恐怖記憶 / 培養アストロサイト / 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド / アストロサイト-ニューロン乳酸シャトル / グリコーゲン / 乳酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経ペプチドである下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド (PACAP) は恐怖記憶への関与が示唆されているが、その機能的役割は不明である。一方アストロサイト-ニューロン乳酸シャトル (ANLS) は、アストロサイトにおけるグリコーゲン代謝による乳酸をニューロンのエネルギー需要に供給する過程であり、学習・記憶をはじめ、様々な神経可塑性に関与することが報告されている。我々はPACAPがアストロサイトの糖代謝を活性化することを見出していることから、アストロサイトのPACAPとその特異的受容体PAC1R に注目し、恐怖記憶によりPACAP/PAC1R シグナルで駆動されるANLSによる恐怖記憶の制御メカニズムの解明を試みた。本研究の成果は、心的外傷後ストレス障害(PTSD) の病因解明や治療薬開発において、認知行動療法の効率を高める薬物の開発や、強いトラウマを受けた後の恐怖記憶の定着を阻害できる薬物の創出に貢献する事が期待される。
当該年度はまず、マウス新生仔前脳の培養アストロサイト細胞において、PACAPを曝露すると、非常に低いPACAP濃度 (EC50 = 0.0084 nM) から有意なグリコーゲン量の減少が観察された。さらに、PACAPの曝露に伴って培養アストロサイトの培養上清中における乳酸濃度は有意に増加した。一方、学習・記憶課題として頻用される受動回避学習試験において、記憶を獲得する際に海馬特異的なグリコーゲン含量の減少とともに、乳酸含量の増加が観察されが、乳酸含量の増加はPACAPのKOマウスでは観察されなかった。さらに、マイクロダイアリシスプローブを海馬に埋め込みPACAPを脳室内投与すると、持続的な乳酸濃度の増加が観察された。以上の結果から、PACAPはアストロサイトのANLS活性化を介して学習・記憶に寄与する可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、恐怖記憶の制御におけるアストロサイトのPACAP-PAC1Rシグナルの重要性を明らかにするため、アストロサイトのPACAPとその特異的受容体PAC1R に注目し、恐怖記憶によりPACAP/PAC1R シグナルで駆動されるアストロサイト-神経乳酸シャトル (ANLS) による恐怖記憶の制御メカニズムの解明を試み、本研究においては以下の三点を遂行する。
１）アストロサイト特異的PAC1Rの恐怖記憶における機能的役割の解明
２）恐怖記憶のメカニズムにおけるアストロサイト・ニューロン乳酸シャトル(ANLS)の機能的役割の解明
３）恐怖記憶に関与するアストロサイト特異的PACAP-PAC1Rシグナル下流分子の同定とその機能解明
当該年度においては、まず、培養アストロサイト細胞を用いたin vitro実験と、PACAPノックアウトマウスを用いたin vivo実験を組み合わせ、リコーゲンの代謝及び乳酸産生を指標として、PACAP・PAC1シグナリングとANLSの関係を明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、恐怖記憶によりPACAP/PAC1R シグナルで駆動されるアストロサイト-神経乳酸シャトル (ANLS) による恐怖記憶の制御メカニズムの解明のために.
１）アストロサイト特異的PAC1Rの恐怖記憶における機能的役割の解明
２）恐怖記憶のメカニズムにおけるアストロサイト・ニューロン乳酸シャトル(ANLS)の機能的役割の解明
３）恐怖記憶に関与するアストロサイト特異的PACAP-PAC1Rシグナル下流分子の同定とその機能解明
について、さらに実験を進める
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