Pathophysiological significance of neuron-astrocyte implication of PACAP on stress-induced emotional disorder

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03429
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 宮田 篤郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (60183969)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 栗原 崇 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (60282745) ; 神戸 悠輝 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (60549913) ; 高崎 一朗 富山大学, 学術研究部工学系, 准教授 (00397176) ; 橋本 均 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (30240849) ; 吾郷 由希夫 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027) ; 早田 敦子 大阪大学, 大学院連合小児発達学研究科, 助教 (70390812)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド / アストロサイト / 学習記憶 / PAC1R / 嗅周皮質 / 背側海馬

Outline of Annual Research Achievements

下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド (PACAP) は、PACAP特異的受容体であるPAC1Rを介して、PACAPの神経伝達物質としての機能発現に関与する。研究代表者らはPACAPノックアウトマウスを用いた解析から，PACAPが学習記憶過程に重要であることを見出したが、学習記憶におけるPACAPの機能的役割はよく解っていない．その一方で、最近研究代表者らは，PACAP-PAC1Rシグナルを介してアストロサイトの持続的活性化により慢性疼痛が惹起されることを明らかにした (Yokai，Mol Pain., 2016；Ohnou, J Pharmacol.Sci., 2016)．そこで，本研究では、アストロサイトにおけるPACAP-PAC1Rシグナルに注目し、学習記憶過程のなかでも特に作業記憶の制御メカニズムの解明を試みた。PAC1-floxマウスの背側海馬アストロサイト特異的にCreを発現させて、背側海馬アストロサイト特異的にPAC1Rをノックアウトさせると、Y字迷路試験において作業記憶を障害した。さらに、背側海馬アストロサイトに入力するPACAP発現細胞を同定するために、PACAPプロモータでCreを発現するマウス (PACAP-Creマウス) の背側海馬に、逆行性に輸送されCre依存的に赤色蛍光タンパク質を発現するアデノ随伴ウイルスを感染させると、嗅周皮質において赤色蛍光でラベルされた細胞が観察された。さらに、PACAP-Creマウスの嗅周皮質にCre依存的に軸索末端を緑色蛍光でラベル可能なアデノ随伴ウイルスを感染されると、背側海馬CA1領域の分子層に多くの緑色蛍光ドットが観察され、それらはアストロサイトを取り囲むように存在していた。以上の結果から、嗅周皮質-背側海馬アストロサイト経路のPACAP-PAC1Rシグナルは作業記憶に寄与する可能性が明らかになった。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Small-molecule non-peptide antagonists of the PACAP receptor attenuate acute restraint stress-induced anxiety-like behaviors in mice (2022)
  • Author(s): Shintani Y, Yamano Y, Kuta M, Takeshita R, Takuma K, Okada T, Toyooka N, Takasaki I, Miyata A, Kurihara T, Hashimoto H, Hayata-Takano A.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 631 Pages: 146/151
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.079
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Spinal Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle Contributes to the Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide/PAC1 Receptor-Induced Nociceptive Behaviors in Mice (2022)
  • Author(s): Kambe Y, Youkai M, Hashiguchi K, Sameshima Y, Takasaki I, Miyata A, Kurihara T.
  • Journal Title: Biomolecules, Volume: 12 Pages: 1859
  • DOI: 10.3390/biom12121859
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 視床下部腹内側核PACAPによるニューロペプチドネットワークを介した摂食行動の調節 (2022)
  • Author(s): 神戸悠輝、栗原崇、宮田篤郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会総会
• [Presentation] 視床下部腹内側核PACAPによるニューロペプチドネットワークを介した摂食行動の制御 (2022)
  • Author(s): 神戸悠輝、グエン・タン・チュン、新谷紀人、橋本均、栗原崇、宮田篤郎
  • Organizer: 第75回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] 嗅内皮質-海馬神経回路のPACAPはアストロサイトPAC1受容体を介して作業記憶に寄与する (2022)
  • Author(s): 神戸悠輝、グエン・トウ、栗原崇、宮田篤郎
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] Involvement of Spinal and Peripheral PACAP-PAC1 Receptor Signaling System to Itch Sensation in Mice (2022)
  • Author(s): Takasaki I, Kato S, Ikeda R,Murata M, Nakamachi T, Saito H, Kambe Y, Miyata A, Kurihara T.
  • Organizer: VPAC・ISBAP・2022
• [Presentation] Regulation of feeding behavior via neuropeptide network by PACAP in the ventral medial hypothalamus (2022)
  • Author(s): Kambe Y, Trung T N, Thi T N, Shintani N, Hashimoto H, Kurihara T, Miyata A.
  • Organizer: VPAC・ISBAP・2022
• [Presentation] PACAP/PAC1 receptor-evoked astroglial activation contributes to the development of central post-stroke pain. (2022)
  • Author(s): Sameshima Y, Kambe Y, Takasaki I, Miyata A, Kurihara T.
  • Organizer: VPAC・ISBAP・2022
• [Presentation] Both central and peripheral PACAP-PAC1 receptor signaling pathways contribute to itch sensation in mice (2022)
  • Author(s): Kurihara T, Fujii K, Uchida Y, Terawaki T, Saito H, Kato S, Ikeda R, Murata M, Kambe Y, Miyata A, Kanekura T, Takasaki I
  • Organizer: VPAC・ISBAP・2022