• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2022 Fiscal Year Annual Research Report

プロスタグランジン受容体を標的とした構造に基づく創薬

Research Project

Project/Area Number 20H03434
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

森本 和志  九州大学, 薬学研究院, 助教 (10826548)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 広川 貴次  筑波大学, 医学医療系, 教授 (20357867)
細谷 孝充  東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (60273124)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Keywordsプロスタグランジン / GPCR / 立体構造解析
Outline of Annual Research Achievements

主に5種類存在するプロスタグランジン(PG)類のうち、PGE2にはシグナル伝達の異なる4種類の受容体(EP1、EP2、EP3、EP4)が存在し、最も多様な生理作用を担っている。このうちのEP3受容体は、発熱や胃酸分泌抑制、子宮収縮に関わる受容体であり、PGE1誘導体は胃潰瘍の予防や産後出血の治療に用いられる。さらに最近では、EP3/FPデュアル作動薬が新たな緑内障治療薬の候補として注目されている。研究代表者らはこれまで、X線結晶構造解析によりPGE2を結合した活性型様EP3受容体の立体構造を決定してきた。しかしながら、一般的にGタンパク質共役型受容体(GPCR)はGタンパク質の結合により大きく構造が変化することから、Gタンパク質と結合した、完全な活性型の複合体構造の解明が必要とされていた。そこで本年度は、クライオ電子顕微鏡単粒子解析を用いた立体構造解析に取り組み、EP3受容体-Giタンパク質複合体の構造決定に成功した。本構造と変異体実験によって明らかとなった点を以下に示す。
1) 結晶構造に比べ、Gタンパク質が結合することで、細胞内第2ループ(ICL2)および膜貫通(TM)5とTM6の細胞内側先端が外側へと少し変位していた。
2) Gタンパク質のC末端は通常、TM6側へとフックした構造を取り、GPCRに結合するが、Gsに共役するEP2およびEP4の場合は逆側のTM1およびヘリックス8側へと伸びた構造を取ることが知られていた。一方、EP3-Giの場合は、多くのGPCR同様、TM6側へとフックした構造を取っていた。
3) Gタンパク質の認識に関わる残基としてY165、R259、W273、E279、Q283を同定した。
4) R259がGiとGsの選択性に関わる可能性が考えられた。
以上の結果より、EP3受容体とEP2/EP4受容体の活性化様式の違いが鮮明となり、EP受容体を標的とした創薬研究がより一層推進されることが期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究はPG受容体の構造解析および構造情報を基づく化合物開発を目的としている。本年度は活性型EP3受容体の構造解析に成功し、発表を行っており、順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

引き続きPG受容体の構造解析に取り組んでいきたいと考える。またリガンド開発研究にも取り組む。

  • Research Products

    (12 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (10 results)

  • [Journal Article] Triglyceride peroxidation progression in lipid droplets of hepatocytes in nonalcoholic steatohepatitis2023

    • Author(s)
      Saito Kota、Matsuoka Yuta、Abe Masami、Kato Nao、Morimoto Kazushi、Yamada Ken-ichi
    • Journal Title

      Redox Experimental Medicine

      Volume: 2023 Pages: e220024

    • DOI

      10.1530/REM-22-0024

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Structural insights into the G protein selectivity revealed by the human EP3-Gi signaling complex2022

    • Author(s)
      Suno Ryoji、Sugita Yukihiko、Morimoto Kazushi、Takazaki Hiroko、Tsujimoto Hirokazu、Hirose Mika、Suno-Ikeda Chiyo、Nomura Norimichi、Hino Tomoya、Inoue Asuka、Iwasaki Kenji、Kato Takayuki、Iwata So、Kobayashi Takuya
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 40 Pages: 111323~111323

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111323

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] リソソームでの脂質過酸化反応がフェロトーシス誘導を亢進する2023

    • Author(s)
      津波古光生、斎元祐真、森本和志、森本和志、松岡悠太、唐澤悟、山田健一
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 脂質過酸化反応抑制剤の探索と血管性認知症モデルマウスへの適用2023

    • Author(s)
      阿部真紗美、宗茉里恵、進藤早紀、松岡悠太、森本和志、山田健一
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 炎症反応を惹起する酸化リン脂質の探索2023

    • Author(s)
      上野亮哉、小櫻英翔、岩尾彬広、松岡悠太、森本和志、山田健一
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] プロスタグランジン受容体の構造解析によるシグナル伝達機構の解明2023

    • Author(s)
      寿野良二、森本和志、豊田洋輔、野島慎五、小林(清水)拓也
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 脂質過酸化反応抑制剤の血管性認知症モデルに対する病態保護効果2022

    • Author(s)
      阿部真紗美、宗茉里恵、松岡悠太、森本和志、山田健一
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] リソソームにおける脂質過酸化反応がフェロトーシス誘導を亢進する2022

    • Author(s)
      斎元祐真、森本和志、日下部大樹、松岡悠太、唐澤悟、山田健一
    • Organizer
      第95日本生化学会大会
  • [Presentation] 脂質過酸化反応抑制剤は光誘発性網膜障害を抑制する2022

    • Author(s)
      森亮太、城臺更、石田南人、進藤早紀、海津幸子、谷戸正樹、松岡悠太、森本和志、山田健一
    • Organizer
      第95日本生化学会大会
  • [Presentation] ニトロキシドプローブを用いた脂質ラジカル付加体精製法の開発と応用2022

    • Author(s)
      田中萌、齋藤耕太、松岡悠太、高橋政友、和泉自泰、馬場健史、森本和志、山田健一
    • Organizer
      第61回電子スピンサイエンス学会年会
  • [Presentation] チオール基反応性求電子性酸化脂質を捕捉する蛍光プローブの開発および応用2022

    • Author(s)
      田添佳歩、松岡悠太、高橋政友、和泉自泰、馬場健史、森本和志、山田健一
    • Organizer
      第61回電子スピンサイエンス学会年会
  • [Presentation] リソソーム脂質過酸化反応はリソソーム膜破壊を介してフェロトーシスを誘導する2022

    • Author(s)
      斎元祐真、森本和志、日下部大樹、松岡悠太、平山佑、唐澤悟、山田健一
    • Organizer
      第61回電子スピンサイエンス学会年会

URL: 

Published: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi