2021 Fiscal Year Annual Research Report
HOXクラスター上に形成されるCRM1依存的な相分離構造体の実体解明
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20H03444
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| Research Institution | National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition |
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Principal Investigator |
岡 正啓 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, プロジェクトリーダー (40432504)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 明良 大分大学, 医学部, 特任教授 (00167339)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | CRM1 / ヌクレオポリン融合遺伝子 / HOX遺伝子 / 相分離 / 白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群などの造血器腫瘍で見られる核膜孔構成因子とパートナーの融合遺伝子（ヌクレオポリン融合遺伝子）から作られる産物が核内で形成する相分離構造体に着目し、その機能、ならびにHOX遺伝子活性化の関連を明らかにする。本年度は、昨年度のプロテオーム解析により見出したヌクレオポリン融合遺伝子産物の結合候補因子について解析を進めた。候補分子としてヌクレオポリンや核輸送因子を含む多数の分子が見出されたが、それらのうち特に、核膜孔の機能や核輸送との関連がこれまで報告されていない分子に着目して解析を進めた。その結果、候補分子のうち複数について、その白血病細胞におけるノックダウンがヌクレオポリン融合遺伝子産物依存的なHOX遺伝子の発現を有意に低下させることが分かった。また同時に、ヌクレオポリン融合遺伝子産物のHOXクラスター遺伝子領域へのリクルートも抑制されることが分かった。さらに結合候補分子の発現低下は、HOX領域に結合しているCRM1にも影響し、その結合量を低下させることが分かった。さらにCRM1阻害剤で細胞を処理すると、結合候補因子のHOX領域の結合量が減少することが分かった。以上の事から、CRM1依存的に形成されるヌクレオポリン融合遺伝子産物の相分離構造体と今回見出した結合候補分子との密接な関連が示唆された。一方、CRM1依存的な核外輸送を阻害する化合物については、輸送阻害の活性を持つ化合物は共通の化合物構造の特徴を有することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに見出した結合候補因子のうち複数について、ヌクレオポリン融合遺伝子産物が形成する相分離構造体の機能に関連していることが明らかとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
相分離構造体の形成と結合候補因子がどのように機能的に連携しているのかについて、その分子メカニズムの解析を進める。特に、ヌクレオポリン融合遺伝子の各種変異体を用いて、その機能と結合候補因子の関連を明らかにする。
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[Journal Article] Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques2022
Author(s)
Nagatake T, Kishino S, Urano E, Murakami H, Kitamura N, Konishi K, Ohno H, Tiwari P, Morimoto S, Node E, Adachi J, Abe Y, Isoyama J, Sawane K, Honda T, Inoue A, Uwamizu A, Matsuzaka T, Miyamoto Y, Hirata S, Saika A, Shibata Y, Hosomi K, Matsunaga A, Shimano H, Arita M, Aoki J, Oka M et al.
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Journal Title
Mucosal Immunology
Volume: 15
Pages: 289～300
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effects of Importin α1/KPNA1 deletion and adolescent social isolation stress on psychiatric disorder-associated behaviors in mice2021
Author(s)
Sakurai K, Itou T, Morita M, Kasahara E, Moriyama T, Macpherson T, Ozawa T, Miyamoto Y, Yoneda Y, Sekiyama A, Oka M, Hikida T
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 16
Pages: e0258364
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] SARS-CoV-2構成因子ORF6による核輸送制御機構2021
Author(s)
宮本洋一, 伊東祐美, 鈴木達也, 田中智久, 坂井祐介, 小井土大, 波田千彰, 王彩霞, 大谷真弓, 森石恆司, 立花太郎, 鎌谷洋一郎, 米田悦啓, 岡本徹, 岡正啓
Organizer
第73回日本細胞生物学会大会
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