2021 Fiscal Year Annual Research Report
Role for two distinct lineages of beta cells in diabetes progression
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20H03463
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
藤谷 与士夫 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30433783)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 膵β細胞 / PP細胞 / 膵ラ氏島 / シングルセルRNA解析 / グルコース応答性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Ppy遺伝子によってコードされるpancreatic polypeptide (PP)を分泌するPP細胞は、膵ラ氏島を構成する少数の細胞であるが、その特徴については不明点が多い。我々はPpy-CreノックインマウスとPP特異的モノクローナル抗体を独自に開発することにより、Ppy発現細胞とβ細胞との関係を調査した。まず細胞系譜追跡実験により、Ppy発現細胞は、β細胞を含む4つの主要な内分泌細胞に寄与することが明らかになった。一方、野生型マウス膵島細胞の単一細胞RNA解析により、PP細胞の遺伝子プロファイルが明らかになり、Ppy, Pyy, TSPAN8, Folr1等がPP細胞のID geneとして同定された。
また、単一細胞RNA解析によりβ細胞は７つのクラスターで構成されることが明らかになったが、β細胞は２つの系統、すなわち、Ppyを発現した経歴のあるβ細胞および、発現したことのない非Ppy系列のβ細胞に二分されることが示された。Ppy系列β細胞は、その膵島における位置、機能性および遺伝子発現プロファイルに関して明瞭な特徴を示した。すなわち、Ppy系列のβ細胞は、膵島の周辺部に位置し、グルコース応答性のCa2+反応が低く、その遺伝子発現プロファイルは、PP細胞のそれに近いこと、INSのみならず、Ppy, Gcg, Somを発現するmultihormonalでGLUT2やUCN3などのβ細胞としての成熟マーカーの発現が低いことが明らかとなった。
さらにSTZ障害性の糖尿病やジフテリア毒素誘導性の糖尿病モデルにおいては、時間経過とともに、Ppy系列のβ細胞がdominantになることから、糖尿病状態におけるβ細胞障害に抵抗性を示すことが示唆された。膵島のinjury発生時には、グルコース応答性のインスリン分泌をある程度犠牲にして、β細胞を生き残らせるための仕組みが備わっているのかもしれない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
以上の研究実績の概要に示した内容を論文にまとめ、Diabetologiaに掲載した(Fukaishi et al. Characterisation of Ppy-lineage cells clarifies the functional heterogeneity of pancreatic beta cells in mice. Diabetologia 2021)。本申請書で掲げていた2021年に論文を発表するという第一目標は達成できた。PP細胞というoriginalな観点から解析を進めることにより、これまでに知られていなかったβ細胞のheterogeneityを示すことが出来た。実験計画当初に考えた、PP細胞がβ細胞の前駆細胞として機能するのではないかとの予想とは異なり、PP細胞の遺伝子発現プロファイルに近い、PP細胞的なβ細胞集団が生理条件下において存在することが初めて示された。また、PP特異的抗体を用いた共同研究の成果も、次のページに示すように順調に論文化されていることも付け加えたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究により、β細胞の中にPpy系列のβ細胞という、機能的には未熟と考えられる特殊なβ細胞亜集団が生理的条件から存在することが明らかとなった。しかしながら、その病態生理学的意味を明確にすることは現在のところ、達成できていない。STZ障害性の糖尿病やジフテリア毒素誘導性の糖尿病モデルにおいて、時間経過とともに、Ppy系列のβ細胞がPpy系列のβ細胞がdominantになることを観察している。他の糖尿病モデルや、ヒトの糖尿病について、まず、Ppy系列β細胞が割合として増加することがあるのかどうか、という点から調査していきたい。また、今年になり、polyhormonalはβ細胞は、β細胞が欠損した際に起点となって増殖し、β細胞の再生に寄与しうるという報告が複数なされている。我々が見出したPpy系列のβ細胞がそのような機能を有するのか、という点からも検討してゆきたい。
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[Journal Article] Characterisation of Ppy-lineage cells clarifies the functional heterogeneity of pancreatic beta cells in mice.2021
Author(s)
Fukaishi T, Nakagawa Y, Fukunaka A, Takashi Sato, Hara A, Nakao K, Saito M, Kohno K, Miyatsuka T, Tamaki M, Matsuhisa M, Matsuoka TA, Yamada T, Watada H, Fujitani Y.
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Journal Title
Diabetologia
Volume: 64
Pages: 2803-2816
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pancreatic islet Ppy-expressing gamma-cells display mixed phenotypic traits and have the adaptive plasticity to engage insulin production.2021
Author(s)
Perez-Frances M, van Gurp L, Abate MV, Cigliola V, Furuyama K, Bru-Tari E, Oropeza D, Carreaux T, Fujitani Y, Thorel F, Herrera PL.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 4458
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] ATF4-mediated transcriptional regulation protects against β-cell loss during endoplasmic reticulum stress in a mouse model.2021
Author(s)
Kitakaze K, Oyadomari M, Zhang J, Hamada Y, Takenouchi Y, Tsuboi K, Inagaki M, Tachikawa M, Fujitani Y, Okamoto Y, Oyadomari S.
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Journal Title
Molecular Metabolism
Volume: 54
Pages: 101338
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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