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2021 Fiscal Year Annual Research Report

The mechanism of paroxysmal cough in pertussis

Research Project

Project/Area Number 20H03485
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

堀口 安彦  大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (00183939)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 西田 隆司  大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (20845200)
平松 征洋  大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (90739210)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords百日咳 / 咳発作
Outline of Annual Research Achievements

前年度までに、百日咳菌感染による咳発作は、感染局所におけるA因子によるブラジキニンの生成がトリガーとなりうること、B因子は生成ブラジキニン量を高度に維持することによって発咳を増悪させている可能性が示唆された。当該年度においてはC因子の機能解析と、咳発作に至る宿主側因子の探索を行った。 先行研究において、哺乳動物の末梢感覚神経から咳中枢の刺激に至るカスケードに関与する生体因子が数多く報告されている。そこで、それぞれの因子の拮抗剤を投与したマウスを使用して、百日咳菌A-C因子による咳の誘導の変化を検討した。その結果、ブラジキニンの2型受容体(B2R)の拮抗剤と神経細胞においてある種の咳反射にかかわる活動電位を発生させると言われているTRPV1の拮抗剤が、百日咳による咳誘導の程度を低下させることがわかった。さらにTRPV1ノックアウトマウスにおいて、百日咳菌による咳応答が著しく低下していることが確認された。TRPV1の活性はB2Rと共役する三量体GTP結合タンパク質のGi, Gs, Gqによって制御されている。このうちGqはTRPV1を活性化し、Giはこれを鎮静化することが報告されている。C因子はGi依存性の情報伝達を遮断することが知られているため、Giシグナルの遮断によってTRPV1が著しく活性化することが予想された。この仮説をパッチクランプ法を用いた電気生理学的手法およびTRPV1依存的カルシウム動員の生化学的検出法を用いて証明することができた。この結果から総合して、A, B 因子によって局所的に高生成されたブラジキニンが気道に分布する感覚神経のTRPV1を刺激して、咳反射を起こすことが示された。C因子はこれを負に制御するGi情報伝達系路を遮断することで、その系路をさらに活性化する事がわかった。以上のように、百日咳菌のA-C因子による咳誘導メカニズムが解明できた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究課題の「百日咳菌による咳発作発症メカニズムの解明」との目的は概ね達成できた。ただし、本研究結果からは、B2R-TRPV1の経路以外にも百日咳菌A-C因子が作用する咳反射系路の存在する可能性も示されており、最終年度においてはその他の系路について解析を試みる予定である。

Strategy for Future Research Activity

これまでの結果から、百日咳菌のA, B, C 因子が動物の咳を誘導することは確実である。そこで、A-C因子による咳誘導において介在する、B2R-TRPV1以外の経路を探索する。とくにA因子とC因子は咳誘導に必須であるため、A因子によって誘導されるブラジキニン以外の生理活性物質の探索と、C因子によって遮断されるGi依存性情報伝達系路によって活性が制御されることがわかっている、末梢神経に分布して活動電位発生にかかわるイオンチャネルの探索を行う。そこで得られた結果について、合理的に説明できるカスケードを想定し、その想定に従って詳細な検討を加えて咳誘導に至る別経路を解明する。

  • Research Products

    (10 results)

All 2022 2021

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Melanin Produced by <i>Bordetella parapertussis</i> Confers a Survival Advantage to the Bacterium during Host Infection2021

    • Author(s)
      Hiramatsu Yukihiro、Nishida Takashi、Nugraha Dendi Krisna、Sugihara Fuminori、Horiguchi Yasuhiko
    • Journal Title

      mSphere

      Volume: 6 Pages: -

    • DOI

      10.1128/mSphere.00819-21

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Bordetella bronchiseptica utilizes Acanthamoeba castellanii as a temporal niche2022

    • Author(s)
      Dendi Krisna Nugraha、山口 博之、堀口 安彦
    • Organizer
      第95回日本細菌学会総会
  • [Presentation] Bordetella parapertussis produces melanin involvoed in the bacterial survival during host infection2022

    • Author(s)
      平松 征洋、西田 隆司、Dendi Krisna Nugraha、堀口 安彦
    • Organizer
      第95回日本細菌学会総会
  • [Presentation] ボルデテラの毒素2022

    • Author(s)
      堀口 安彦
    • Organizer
      第95回日本細菌学会総会
  • [Presentation] 感染動物実験から見えた百日咳における脳症と咳発作2021

    • Author(s)
      堀口 安彦
    • Organizer
      第68回日本実験動物学会総会
    • Invited
  • [Presentation] マウス咳発症モデルを用いた百日咳の咳発症メカニズムの解析2021

    • Author(s)
      平松 征洋、鈴木 孝一朗、西田 隆司、堀口 安彦
    • Organizer
      第15回細菌学若手コロッセウム
  • [Presentation] 百日咳の咳発作はリポオリゴサッカライド、Vag8、百日咳毒素の協調作用によって起こる2021

    • Author(s)
      平松 征洋、鈴木 孝一朗、西田 隆司、堀口 安彦
    • Organizer
      第67回トキシンシンポジウム
  • [Presentation] Bordetella bronchiseptica utilizes Acanthamoeba castellanii as a temporal niche2021

    • Author(s)
      Dendi Krisna Nugraha、Hiroyuki Yamaguchi、Yasuhiko Horiguchi
    • Organizer
      第19回あわじ感染と免疫国際フォーラム
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Bordetella bronchiseptica utilizes Acanthamoeba castellanii as a temporal niche2021

    • Author(s)
      Dendi Krisna Nugraha、山口 博之、堀口 安彦
    • Organizer
      第74回日本細菌学会関西支部総会
  • [Presentation] パラ百日咳菌の産生する褐色色素メラニンの同定と機能解析2021

    • Author(s)
      平松 征洋、西田 隆司、Dendi Krisna Nugraha、堀口 安彦
    • Organizer
      第74回日本細菌学会関西支部総会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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