ヘルペスウイルスの細胞指向性を規定する分子機構の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03496
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 有井 潤 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (30704928)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ヘルペスウイルス / IFN / ATF1 / 転写因子

Outline of Annual Research Achievements

ヒトを宿主とするヘルペスウイルスは9種存在が知られているが、いずれもヒトに終生続く潜伏感染を成立させることができる。潜伏したヘルペスウイルスは、ストレスや免疫抑制など伴って再活性化され、病態を繰り返すことが知られている。9種のヒトヘルペスウイルスには、多くの遺伝子が保存され、ゲノム複製や粒子形成といった基本的な増殖機構は、ほぼ同じであるにも関わらず、それぞれの病態や症状が認められる部位はウイルスごとに異なる。これらのヘルペスウイルスの指向性がどのように決定され、それぞれの特徴的な病態を引き起こす原因となっているのかは全くわかっていない。本研究は、このようなヘルペスウイルスが、どのように異なる細胞を“好む”のか、その分子機構を解明することを目指している。本年度は、T細胞に指向性のあるヒトヘルペスウイルス6A（HHV-6A）に注目した。HHV-6A感染直後にストレス応答性の転写因子であるATF1が活性化すること、そしてその活性化は、IFNベータを介してウイルス増殖を抑制することを明らかにした。興味深いことに、単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）を用いた場合は、ATF1の活性化は引き起こされるものの、IFNベータの発現はATF1に依存していなかった。すなわち、ウイルスごとにIFNの活性化の様式が異なることが明らかとなった。すなわち、ATF1を介したウイルス増殖の抑制は、T細胞を指向し、増殖能が比較的低いHHV-6Aの特徴を形作る現象である可能性が考えられる。また、抗ヘルペスウイルス戦略におけるIFN応答の制御の重要性を改めて示す結果であると考えられる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、T細胞に指向性のあるヒトヘルペスウイルス6A（HHV-6A）に注目した。HHV-6A感染直後にストレス応答性の転写因子であるATF1が活性化すること、そしてその活性化は、IFNベータを介してウイルス増殖を抑制することを明らかにした。興味深いことに、単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）を用いた場合は、ATF1の活性化は引き起こされるものの、IFNベータの発現はATF1に依存していなかった。すなわち、ウイルスごとにIFNの活性化の様式が異なることが明らかとなった。すなわち、ATF1を介したウイルス増殖の抑制は、T細胞を指向し、増殖能が比較的低いHHV-6Aの特徴を形作る現象である可能性が考えられる。また、抗ヘルペスウイルス戦略におけるIFN応答の制御の重要性を改めて示す結果であると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

これまでに明らかにした、ヘルペスウイルス因子と宿主因子との会合をより詳細に解析し、感染現象を説明するメカニズム解析を進める。特に、9種存在するヒトヘルペスウイルスの中には、培養細胞における指向性が同一にもかかわらず、病態が全く異なるものも存在する。今後はこれらの違いに注目した研究を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Role of the Orphan Transporter SLC35E1 in the Nuclear Egress of Herpes Simplex Virus 1. (2022)
  • Author(s): 2.F. Maeda, A. Kato, K. Takeshima, M. Shibazaki, R. Sato, T. Shibata, K. Miyake, H. Kozuka-Hata, M. Oyama, E. Shimizu, S. Imoto, S. Miyano, S. Adachi, T. Natsume, K. Takeuchi, Y. Maruzuru, N. Koyanagi, J. Arii, Y. Kawaguchi.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 96 Pages: e0030622.
  • DOI: 10.1128/jvi.00306-22.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ATF1 Restricts Human Herpesvirus 6A Replication via Beta Interferon Induction. (2022)
  • Author(s): Aktar S+, Arii J+, Nguyen TTH, Huang JR, Nishimura M, Mori Y
  • Journal Title: J Virol. Volume: 96 Pages: e0126422
  • DOI: 10.1128/jvi.01264-22.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of the arginine cluster in the disordered domain of Herpes Simplex Virus 1 UL34 for the recruitment of ESCRT-III for viral primary envelopment. (2021)
  • Author(s): Arii J, Takeshima K, Maruzuru Y, Koyanagi N, Nakayama Y, Kato A, Mori Y, Kawaguchi Y
  • Journal Title: J Virol. Volume: 96 Pages: e0170421
  • DOI: 10.1128/JVI.01704-21
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 2.Aktar S, Arii J*, Tjan LH, Nishimura M, Mori Y. Human Herpesvirus 6A Tegument Protein U14 Induces NF-κB Signaling by Interacting with p65. (2021)
  • Author(s): Aktar S, Arii J*, Tjan LH, Nishimura M, Mori Y.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 95 Pages: e0126921
  • DOI: 10.1128/JVI.01269-21.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ATF1 restricts human herpesvirus 6A replication via IFN-beta induction (2022)
  • Author(s): S Aktar, J Arii, N Huong, J Huang, M Nishimura and Y Mori,
  • Organizer: 46th ANNUAL INTERNATIONAL HERPESVIRUS WORKSHOP
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ATF1はIFN応答を介してHHV-6Aの増殖を抑制する (2022)
  • Author(s): 有井 潤、S Aktar、T Nguyen、J Huang、西村光広、森 康子
  • Organizer: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] 転写因子ATF1 はHHV-6A の増殖を抑制する (2022)
  • Author(s): 有井 潤、S Aktar、T Nguyen、J Huang、 西村光広、森 康子
  • Organizer: 第35回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] ヘルペスウイルス治療薬開発を目指したウイルス粒子形成機構の解析 (2022)
  • Author(s): 有井 潤
  • Organizer: 第63回日本臨床ウイルス学会
  • Invited
• [Presentation] Human herpesvirus 6A tegument protein U14 induces NF-κB signaling by interacting with p65 (2021)
  • Author(s): 1.Salma Aktar, ○Jun Arii (Presenter), Lidya Handayani Tjan, Mitsuhiro Nishimura, and Yasuko Mori,
  • Organizer: The 19th Awaji international forum on infection and immunity
• [Presentation] Human herpesvirus 6A tegument protein U14 induces NF-κB signaling by interacting with p65 (2021)
  • Author(s): Salma Aktar, Jun Arii, Lidiya Handayani Tjan, Mitsuhiro Nishimura, Yasuko Mori
  • Organizer: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] HHV-6Bのウイルス学 (2021)
  • Author(s): 有井 潤
  • Organizer: 第68回日本ウイルス学会学術集会
  • Invited
• [Book] 臨床とウイルス ヘルペスウイルス治療薬開発を目指したウイルス粒子形成機構の解析 (2022)
  • Author(s): 有井 潤
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 春恒社
• [Remarks] 研究室のホームページ
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/virol/index.html