IL-15-producing microenvironment supporting innate lymphoid cells and its role in diseases

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03501
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 生田 宏一 京都大学, 医生物学研究所, 教授 (90193177)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 榛葉 旭恒 京都大学, 医学研究科, 助教 (30812242) ; 谷一 靖江 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (50432331) ; 崔 广為 京都大学, 医生物学研究所, 助教 (70791276)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 自然免疫 / サイトカイン / 微小環境 / IL-15 / 腫瘍免疫

Outline of Annual Research Achievements

自然リンパ球、NK細胞、NKT細胞などの自然免疫系リンパ球は、感染免疫応答、抗腫瘍免疫、炎症免疫疾患などにおいて重要な働きをしている。自然免疫系リンパ球の分化・維持・機能にはIL-15が必須であるが、どの細胞が作るIL-15に依存するのかという問題は未解決である。本研究は、独自に作製した細胞特異的IL-15欠損マウスを用いて、NK細胞とNKT細胞の分化・維持・機能を支える骨髄と胸腺のIL-15産生性免疫微小環境を同定し、その感染防御・抗腫瘍免疫・慢性炎症における機能を明らかにする。そのために、Ａ.自然免疫系リンパ球を支える骨髄IL-15産生性微小環境の同定と病態における役割、Ｂ.胸腺IL-15産生性微小環境に依存する新規iNKT細胞の機能と病態における役割、の２つの研究項目について研究を推進した。
骨髄で分化するNK細胞については、広域で深部にわたる骨髄NK細胞のイメージングにより散在型NK細胞とクラスター型NK細胞の２種類の集団が存在することを明らかにしてきた。NK細胞の分布におけるケモカインの機能を調べるために、NK細胞特異的なCXCR4欠損マウス（Ncr1-Cre CXCR4-flox R26R-tdTomato）を作製し解析したところ、骨髄の散在型NK細胞のみが顕著に減少していた。したがって、散在型NK細胞の分布にはストローマ細胞が産生するケモカインCXCL12が重要な働きをすることが示唆された。胸腺で分化するiNKT細胞については、胸腺IL-15に依存する新規CD244陽性iNKT細胞が腫瘍細胞の排除に重要な働きをすることを明らかにしてきた。このCD244陽性iNKT細胞のヒトにおける相同集団を解析したところ、ヒト末梢血リンパ球においてマウスと同様にCD244陽性iNKT細胞が存在し、高い細胞傷害活性を持つことが明らかになった。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Physiological concentrations of glucocorticoids induce pathological DNA double-strand breaks (2023)
  • Author(s): Akter, S., Shimba, A., Ikuta, K., Al Mahmud, R., Yamada, S., Sasanuma, H., Tsuda, M., Sone, M., Ago, Y., Murai, K., Tanaka, H., and Takeda, S.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 28 Pages: 53-67
  • DOI: 10.1111/gtc.12993
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Retinoic acid receptor activity is required for the maintenance of type 1 innate lymphoid cells (2023)
  • Author(s): Asahi, T., Abe, S., Tajika, Y., Rodewald, H. R., Sexl, V., Takeshima, H., and Ikuta, K.
  • Journal Title: Int. Immunol. Volume: 35 Pages: 147-155
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac057
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High-throughput identification and quantification of single bacterial cells in the microbiota (2022)
  • Author(s): Jin, J., Yamamoto, R., Takeuchi, T., Cui, G., Miyauchi, E., Hojo, N., Ikuta, K., Ohno, H., and Shiroguchi, K.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 13 Pages: 863
  • DOI: 10.1038/s41467-022-28426-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cytotoxic innate lymphoid cells sense cancer cell-expressed interleukin-15 to suppress human and murine malignancies (2022)
  • Author(s): Kansler, E. R., Dadi,S., Krishna, C., Nixon, B. G., Stamatiades E. G., Liu, M., Kuo, F., Zhang, J., Zhang, X., Capistrano, K., Blum, K. A., Weiss, K., Kedl, R. M., Cui, G., Ikuta, K., Chan, T. A., Leslie, C. S., Hakimi, A. A. and Li, M. O.
  • Journal Title: Nat. Immunol. Volume: 23 Pages: 904-915
  • DOI: 10.1038/s41590-022-01213-2
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Estradiol suppresses psoriatic inflammation in mice by regulating neutrophil and macrophage functions (2022)
  • Author(s): Adachi, A., Honda, T., Egawa, G., Kanameishi, S., Takimoto, R., Miyake, T., Hossain, M. R., Komine, M., Ohtsuki, M., Gunzer, M., Ikuta, K., and Kabashima, K.
  • Journal Title: J. Allergy Clin. Immunol. Volume: 150 Pages: 909-919.e8
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2022.03.028
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IRF4 deficiency vulnerates B-cell progeny for leukemogenesis via somatically acquired Jak3 mutations conferring IL-7 hypersensitivity (2022)
  • Author(s): Das Gupta, D., Paul, C., Samel, N., Bieringer, M., Staudenraus, D., Marini, F., Raifer, H., Menke, L., （８人） Helmprobst, F., Buchholz, M., Roth, K., Bastian, L., Hartmann, A. M., Baldus, C., Ikuta, K., Neubauer, A., Burchert, A., Jack, H-M., Klein, M., Bopp, T., Stiewe, T., Pagenstecher, A., and Lohoff, M.
  • Journal Title: Cell Death Differ. Volume: 29 Pages: 2163-2176
  • DOI: 10.1038/s41418-022-01005-z
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Androgens alleviate allergic airway inflammation by suppressing cytokine production in Th2 cells (2022)
  • Author(s): Ejima, A., Abe, S., Shimba, A., Sato, S., Uehata, T., Tani-ichi, S., Munakata, S., Cui, G., Takeuchi, O., Hirai, T., Kato, S., and Ikuta, K.
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: 209 Pages: 1083-1094
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200294
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-7 receptor signaling is crucial for enhancer-dependent TCRd germline transcription mediated through STAT5 recruitment (2022)
  • Author(s): Rodriguez-Caparros, A., Tani-ichi, S., Casal, A., Lopez-Ros, J., Sune, C., Ikuta, K., and Hernandez-Munain, C.
  • Journal Title: Front. Immunol. Volume: 13 Pages: 943510
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.943510
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A circulating subset of iNKT cells mediates antitumor and antiviral immunity (2022)
  • Author(s): Cui, G., Shimba, A., Jin, J., Ogawa, T., Muramoto, Y., Miyachi, H., Abe, S., Asahi, T., Tani-ichi, S.,（13人）Okumura, S., Ito, T., Hatano, E., Takahashi, Y., Watarai, H., Oike, Y., Imanishi, T., Ohno, H., Ohteki, T., Minato, N., Kubo, M., Hollander, G. A., Ueno, H., Noda, T., Shiroguchi, K., and Ikuta, K.
  • Journal Title: Sci. Immunol. Volume: 7 Pages: eabj8760
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abj8760
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規末梢循環型iNKT細胞の同定と機能解析 (2022)
  • Author(s): 崔広為、生田宏一
  • Organizer: Kyoto T Cell Conference 第31回学術集会
• [Presentation] Lung local IL-7 affect the maintenance, distribution, and activation of ILC2 in allergic airway inflammations (2022)
  • Author(s): Daichi Takami, Shinya Abe, Akihiro Shimba, Takuma Asahi, Guangwei Cui, Shizue Tani-ichi, Takahiro Hara, and Koichi Ikuta
  • Organizer: 第51回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Hepatic ILC1s lacking IL-7 receptor arise independently of conventional group 1 ILCs through parenchymal niches (2022)
  • Author(s): Takuma Asahi, and Koichi Ikuta
  • Organizer: 第51回日本免疫学会学術集会
• [Remarks] 新規の循環型iNKT細胞を発見―抗腫瘍・抗ウイルス感染効果の高い免疫細胞療法の開発への貢献に期待―
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2022-10-24
• [Remarks] 新規の循環型iNKT細胞を発見―抗腫瘍・抗ウイルス感染効果の高い免疫細胞療法の開発への貢献に期待―
  • URL: https://www.infront.kyoto-u.ac.jp/post-3174/