2021 Fiscal Year Annual Research Report
グルタミンによるT細胞シグナル伝達と分化の統合的制御機構の解明
| Project/Area Number |
20H03504
|
|---|
| Research Institution | Ehime University |
|---|
Principal Investigator |
山下 政克 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (00311605)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 解糖系 / 免疫疾患 / Jak阻害剤 / グルタミン / リソソーム / オートファジー |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
解糖系酵素の一つであるPgam1のT細胞特異的欠損マウスを用いて、T細胞におけるPgam1が接触性皮膚炎の発症に必要であることを見出した。また、アトピー性皮膚炎や喘息の治療薬の一つ、Jak阻害剤（Ruxolitinib）が、活性化T細胞の解糖能を低下させることを見出した。申請者らは、前年度の研究で、Pgam1は抗原特異的T細胞の増殖、T細胞依存的抗体産生とクラススイッチに必要であること、T細胞特異的Pgam1欠損マウスでは、卵白アルブミン誘発アレルギー性気道炎症、実験的アレルギー性脳脊髄炎が発症しないことを明らかにしており、Jak阻害剤の免疫疾患治療効果の一部は、解糖能の抑制を介したT細胞機能・増殖の抑制を介して発揮される可能性が明らかとなった。この結果は、T細胞における代謝制御のメカニズムとその調節法を考える上で重要である。
さらに、2021年度の研究において、活性化CD8 T細胞における解糖系の持続的活性化は、リソソームの恒常性破綻を誘発することを見出した。リソソーム機能の異常により、オートファジーが低下し、細胞内にユビキチン化タンパク質やフィポフスチンが蓄積すること、また、それに続いて細胞老化様形質が誘導された。活性化CD8 T細胞における老化(in vitro)は、mTORC1阻害剤であるラパマイシンを活性化初期に添加すること、培養液中のグルタミン濃度を制限することで抑制されることも分かった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の研究成果から、Jak阻害剤により活性化T細胞における解糖能が抑制できることが明らかになり（論文投稿準備中）、研究は概ね順調に進んでいる。現在は、活性化T細胞における解糖系、およびグルタミンによるリソソーム機能、オートファジーの調節について、CD8 T細胞老化との関係を中心に解析を進めている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
活性化CD8 T細胞を用いて、解糖系・グルタミンによる、リソソーム機能、およびオートファジー調節の分子機構解明を進める。その中で、特にCD8 T細胞老化との関係について明らかにする。
|
Research Products
(4 results)
