• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2020 Fiscal Year Annual Research Report

抗原提示細胞の機能的分化を制御する分子基盤の解明

Research Project

Project/Area Number 20H03505
Research InstitutionWakayama Medical University

Principal Investigator

改正 恒康  和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords樹状細胞 / I型インターフェロン / シグナル伝達 / DNAセンサー
Outline of Annual Research Achievements

タンパク質複合体coat protein complex I (COPI)を構成するサブユニットタンパク質Coatomer subunit α (COPA)のアミノ酸置換をきたすヘテロ変異により、COPA症候群と呼ばれる自己炎症性疾患が生じる。COPIは、ゴルジ体から小胞体へのタンパク質輸送を担うが、COPA変異がどのような機構で病態を引き起こすのかに関してはほとんどわかっていない。今年度は、COPA症候群患者で同定された新規のアミノ酸置換変異(X変異とする)を導入したマウスを樹立し、樹状細胞の解析を進めた。GM-CSF存在下で骨髄細胞から誘導される樹状細胞(GM-CSF DC)は、細胞質内DNAセンサーSTINGの刺激によりI型インターフェロン(IFN)を産生する。Copa Xヘテロ変異マウス由来のGM-CSF DCは、STING刺激によるI型IFN産生が亢進していた。STINGは刺激を受けた後、リン酸化され、小胞体からゴルジ体へ移動し、さらに下流のキナーゼTBK1のリン酸化を誘導し、転写因子IRF3の活性化を介して、I型IFN産生を誘導する。Copa Xヘテロ変異マウス由来のGM-CSF DCにおいて、これらの指標、すなわちSTINGのリン酸化、ゴルジ体への局在、TBK1のリン酸化はいずれもSTING刺激後顕著に亢進されていた。また、Copa Xヘテロ変異マウスの脾臓において、I型インターフェロン(IFN)によって誘導される遺伝子群(ISG)の発現が亢進していたが、その亢進はSTINGシグナル阻害剤によりキャンセルされた。これらの結果から、COPIはSTINGの小胞体へ輸送することによりSTINGシグナルを制御していること、そして、COPA X変異によりSTINGの過剰な活性化、I型IFN産生の亢進が生じることが明らかになった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

自己炎症性疾患の新たなモデルマウスを樹立し、そのマウスの解析により、樹状細胞において細胞質内センサーSTINGシグナルの過剰な活性化というユニークな表現型を見出すことができた。モデルマウスには、間質性肺炎、T細胞の異常な活性化なども生じていたが、それらの異常がSTINGシグナルの異常で説明できるのかどうか、他にも異常があるのか明らかにすることは非常に意義深いと考えられる。また、Copa X変異マウス以外にも自己炎症性疾患モデルマウスを樹立しており、そのマウスの解析でもユニークな所見が得られつつある。抗原提示細胞機能を制御する分子機構について、新たな展開が期待される。

Strategy for Future Research Activity

今回樹立した自己炎症性疾患モデルマウスにおける抗原提示細胞の機能異常の解析を進める。STINGシグナル異常の病理的意義の詳細な解析に加えて、様々な樹状細胞サブセット、マクロファージにおいて、Toll様受容体、RIG-I様受容体など様々なセンサー機能の解析を進める。STINGシグナル異常によるI型IFN産生誘導の病理的意義については、I型IFNの受容体を欠損するマウスとの交配を進め、I型IFNシグナルを遮断した状態で表現型がどのように変化するか解析する。また、タンパク質輸送によりT細胞に対する抗原提示、分化誘導能が様々な段階で制御されていることが予想されるので、この面からの解析も進める。さらに、新規の遺伝子改変マウスの樹立、解析も進めている。得られたマウスについて、国内、国外との共同研究も積極的に進める。

  • Research Products

    (13 results)

All 2020 Other

All Int'l Joint Research (6 results) Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] Yale Univ./Harvard Medical School/Emory Univ.(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Yale Univ./Harvard Medical School/Emory Univ.
    • # of Other Institutions
      32
  • [Int'l Joint Research] Univ.of Melbourne/Australian National Univ./Telethon Kids Institute(オーストラリア)

    • Country Name
      AUSTRALIA
    • Counterpart Institution
      Univ.of Melbourne/Australian National Univ./Telethon Kids Institute
    • # of Other Institutions
      1
  • [Int'l Joint Research] Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hospital Cologne(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hospital Cologne
    • # of Other Institutions
      14
  • [Int'l Joint Research] London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.
    • # of Other Institutions
      1
  • [Int'l Joint Research] San Raffaele Scientific Institute/ICGEB(イタリア)

    • Country Name
      ITALY
    • Counterpart Institution
      San Raffaele Scientific Institute/ICGEB
  • [Int'l Joint Research]

    • # of Other Countries
      5
  • [Journal Article] Display of Native Antigen on cDC1 That Have Spatial Access to Both T and B Cells Underlies Efficient Humoral Vaccination2020

    • Author(s)
      Kato Yu, et al. 全著者24名中17番目
    • Journal Title

      The Journal of Immunology

      Volume: 205 Pages: 1842-1856

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2000549

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PDLIM7 Synergizes With PDLIM2 and p62/Sqstm1 to Inhibit Inflammatory Signaling by Promoting Degradation of the p65 Subunit of NF-κB2020

    • Author(s)
      Jodo Aya、Shibazaki Azusa、Onuma Asuka、Kaisho Tsuneyasu、Tanaka Takashi
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 11 Pages: 1559

    • DOI

      10.3389/fimmu.2020.01559

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The roles of unfold protein responses in cholera toxinB-induced interleukin-1β production.2020

    • Author(s)
      佐々木泉、折茂貴是、張江伊水、滝沢優子、古川綱一、改正恒康
    • Organizer
      第27回日本免疫毒性学会学術年会(WEB開催)
  • [Presentation] 遺伝性炎症性疾患COPA症候群の分子基盤の解明2020

    • Author(s)
      田中日尚子、林茉里、加藤喬、折茂貴是、大田(福田)有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
    • Organizer
      第88回和歌山医学会総会(WEB開催)
  • [Presentation] 遺伝性炎症性疾患COPA症候群のモデルマウスの樹立とその解析2020

    • Author(s)
      張江伊水、滝沢優子、加藤喬、折茂貴是、大田(福田)有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
    • Organizer
      第88回和歌山医学会総会(WEB開催)
  • [Presentation] 自然免疫応答における小胞体ストレスセンサ ー IREla の機能的意義2020

    • Author(s)
      三並桃花、石田エヴァ如月、加藤喬、折茂貴是、大田(福田)有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
    • Organizer
      第88回和歌山医学会総会(WEB開催)
  • [Presentation] Role of cross-presenting dendritic cells in anti-PD-L1 immunotherapy of chronic viral infections.2020

    • Author(s)
      E. Domenjo-Vila, V. Casella, R. Iwabuchi, E. Fossum, M. Pedragosa, Q. Castellvi, T. Kaisho, K. Terahara, G. Bocharov, J. Argilaguet, A. Meyerhans.
    • Organizer
      2nd Research Symposium on Coronavirus / XIX Jornada de Virologia / Virology Meeting 2020. Online meeting.
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2021-12-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi