2021 Fiscal Year Annual Research Report
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20H03505
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 樹状細胞 / I型インターフェロン / DNAセンサー / プロテアソーム / 自己炎症 / 免疫不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自己炎症性疾患患者において同定された遺伝子変異（バリアント）を導入したマウスを用いて免疫学的解析を行った。
タンパク質の細胞内輸送を担う機能分子COPAのアミノ酸置換により、COPA症候群と呼ばれる、T細胞の活性化を伴う自己炎症性疾患が生じる。COPA症候群の新規遺伝子バリアント（COPA p.V242G）を導入したマウスを樹立し、そのヘテロ変異マウスにおいて、間質性肺炎が高率に発症すること、細胞質内DNAセンサーSTING刺激による樹状細胞からのI型インターフェロン（IFN）産生誘導が亢進することを見出した。T細胞については、エフェクターメモリーT細胞の割合が増加し、インターフェロンγ（IFN-γ）の産生が亢進していた。さらにI型IFNで誘導される遺伝子群、膜タンパクの発現が、樹状細胞、T細胞で亢進していた。この結果から、COPA p.V242Gによる病態がマウスで再現され、STING刺激による樹状細胞からのI型IFN産生亢進が病態に関与している可能性が示唆された。
また、免疫不全と自己炎症を併発する独立した2症例において共通して検出された、プロテアソームサブユニットβ1iのアミノ酸置換を引き起こす新規遺伝子バリアント（β1i p.G156D）を導入したマウスを樹立し、解析した。ヘテロ変異マウスにおいて、リンパ球の減少、血中抗体価の低下、樹状細胞の減少と共に、好中球、単球の増加など多彩な免疫異常が認められた。さらに、各系統の細胞異常について、細胞自身、環境いずれの異常か、生存、増殖、分化いずれの異常か、などそのメカニズムについて知見を蓄積しつつある。これらの結果から、β1i p.G156Dによる免疫不全がマウスで再現され、プロテアソーム機能不全による免疫機構の破綻という病態が明らかになりつつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
自己炎症性疾患患者において同定された遺伝子変異（バリアント）を導入した2種類のマウスについて、樹状細胞を含む多彩な免疫異常が明らかになってきた。いずれのマウスにおいても、患者の病態を再現させることができており、既存の知識では説明できない事象が明らかになりつつある。
COPA変異マウスでは、樹状細胞の異常に加えて、T細胞の異常が明らかになった。STING自身の遺伝子変異を有するマウスによっても肺炎が生じることが明らかになっているが、その場合は、T細胞の生存が低下し、T細胞集団が減少している。COPA変異マウスでは、T細胞は集団としては正常であり、COPA変異マウスにおけるT細胞異常がどのように生じているのか、肺炎がT細胞異常によって生じているのかどうか明らかにすることは大変興味深いと考えられる。
プロテアソーム変異マウスでは、樹状細胞の異常が、細胞自身の異常であり、特に細胞障害性T細胞の分化を支持するサブセットの生成が障害されていることがわかってきた。障害を来す分化段階の同定も進んでおり、解析を進めることにより、プロテアソーム機能不全によるユニークな病態の解明が進むことが期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
自己炎症性疾患モデルマウスで得られた表現型、病態の解析を進め、免疫異常の発生するメカニズムの解明を進める。
COPA変異マウスにおいて、肺炎、T細胞異常、樹状細胞異常、3者の因果関係、相互関係を考えながら、詳細な解析を行う。樹状細胞におけるSTINGの過剰な活性化によるI型IFN産生亢進が主因と考えられるものの、どの組織のどの樹状細胞サブセットの異常が重要なのか、また、STINGの異常だけで説明できるのかどうか検証を進めていく。
プロテアソーム変異マウスでは、各系統の細胞異常がどの分化段階でどのようなメカニズムで生じているのか、in vivoの解析に加えて、in vitroの培養実験系でも解析を進める。好中球、単球は分化異常であることが示唆され、分化異常の組織による違いも示唆されている。好中球、単球における特定のサブセットの異常なのか、どの分化過程の異常なのか、集団レベル、単一細胞レベルで明らかにしていく。また、B細胞異常は、細胞自身の異常であり、抗体産生細胞の分化過程の異常であること、T細胞異常は、環境側の異常であることが示唆されており、その解析も進める。
それぞれのマウスにおいて、異常を示す細胞の詳細を解析する中で、病態に関与すると考えられる機能分子が分かってくれば、その機能分子をin vitroの実験系で過剰発現、あるいは発現抑制させたり、また、アゴニストやアンタゴニストを使用したり、あるいはその機能分子の遺伝子欠損マウスを作成、解析したりすることなどにより、その役割を明らかにしていく。
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Research Products
(49 results)
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[Journal Article] Immunogenic tumor cell death promotes dendritic cell migration and inhibits tumor growth via enhanced T cell immunity2021
Author(s)
T. Moriya, K. Kitagawa, Y. Hayakawa, H. Hemmi, T. Kaisho, S. Ueha, R. Ikebuchi, I. Yasuda, Y. Nakanishi, T. Honda, K. Matsushima, K. Kabashima, M. Ueda, Y. Kusumoto, T. Chtanova, M. Tomura
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Journal Title
iScience
Volume: 24
Pages: 102424
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Augmentation of STING-induced type I interferon production in COPA syndrome2021
Author(s)
T. Kato, M. Yamamoto, T. Orimo, I. Sasaki, K. Murakami, H. Hemmi, Y. Fukuda-Ohta, K. Isono, S. Takayama, H. Nakamura, Y. Otsuki, T. Miyamato, J. Takita, T. Yasumi, R. Nishikomori, T. Matsubayashi, K. Izawa, T. Kaisho
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Journal Title
Arthritis Rheumatol
Volume: 73
Pages: 2105-2115
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The inhibitory receptor TIM-3 limits activation of the cGAS-STING pathway in intra-tumoral dendritic cells by suppressing extracellular DNA uptake2021
Author(s)
A de Mingo Pulido, K. Hanggi, A. Gardner, J. Li, D. P. Celias, B. B. Bittencourt, E. Mohamed, J. T. Tinoco, O. Osunmakinde, R. Pena, T. Kaisho, J. Kaufmann, K. McEachern, H. Soliman, V. C. Luca, P. C. Rodriguez, X. Yu, B. Ruffell
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Journal Title
Immunity
Volume: 54
Pages: 1154-1167
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Type I interferon mediated induction of somatostatin leads to suppression of ghrelin and appetite thereby promoting viral immunity in mice2021
Author(s)
S. Stutte, J. Ruf, I. Kugler, H. Ishikawa-Ankerhold, A. Blutke, P. Marconi, T. Maeda, T. Kaisho, A. Krug, B. Popper, H. Lauterbach, M. Colonna, U. von Andrian, T. Brocker
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Journal Title
Brain Behav Immun
Volume: 95
Pages: 429-443
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Radiation inducible MafB gene is required for thymic regeneration2021
Author(s)
D. Hashimoto, J. G. R. Colet, A. Murashima, K. Fujimoto, Y. Ueda, K. Suzuki, T. Hyuga, H. Hemmi, T. Kaisho, S. Takahashi, Y. Takahama, G. Yamada
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 11
Pages: 10439
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] IFNβ Is a Potent Adjuvant for Cancer Vaccination Strategies.2021
Author(s)
K. M. Audsley, T. Wagner, C. Ta, H. V. Newnes, A. C. Buzzai, S. A. Barnes, B. Wylie, J. Armitage, T. Kaisho, A. Bosco, A. McDonnell, M. Cruickshank, V. S. Fear, B. Foley, J. Waithman
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Journal Title
Frontiers Immunol
Volume: 12
Pages: 735133
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] An endoplasmic reticulum stress sensor IRE1α is involved in cholera toxin-induced interleukin-1β production from tissue resident macrophages2021
Author(s)
I. Sasaki, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, C. Nakai, S. Morita, D. Okuzaki, M. Kaku, K. Sawase, T. Kato, T. Orimo, K. Furukawa, T. Kaisho
Organizer
第28回日本免疫毒性学会学術集会
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[Presentation] Unique location in the immunoproteasome complex of a variant causing proteasome-associated autoinflammatory syndrome with immunodeficiency2021
Author(s)
N. Kanazawa, H. Hemmi, N. Kinjo, H. Ohnishi, J. Hamazaki, H. Mishima, A. Kinoshita, T. Mizushima, S. Murata, K. Yoshiura, T. Kaisho
Organizer
第50回日本免疫学会総会
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[Presentation] Sublingual dendritic cell (DC) - T cell clusters and distribution of DCs in the oral cavity2021
Author(s)
Y. Kusumoto, T. Kaisho, H. Hemmi, T. Katakai, T. Honda, J. Kikuta, K. Kataoka, T. Moriya, M. Ishii, K. Kabashima, M. Tomura
Organizer
第50回日本免疫学会総会
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[Presentation] Interstitial Lung Disease and abnormal STING activation in COPA V242G heterozygous variant mice2021
Author(s)
T. Kato, T. Orimo, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, C. Nakai, I. Sasaki, K. Murakami, H. Hemmi, Y. Honda, K. Izawa, Y. Otsuki, T. Matsubayashi, R. Nishikomori, T. Kaisho
Organizer
IEIIS2021: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society (26tth Japanese Endotoxin and innate Immunity Society
Int'l Joint Research
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[Presentation] Critical roles of IRE1α in cholera toxin-induced interleukin-1β production from resident peritoneal macrophages2021
Author(s)
I. Sasaki, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, C. Nakai, S. Morita, D. Okuzaki, M. Kaku, K. Sawase, A. Yamamoto, T. Kato, T. Orimo, K. Furukawa, T. Kaisho
Organizer
IEIIS2021: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society (26tth Japanese Endotoxin and innate Immunity Society)
Int'l Joint Research
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