2022 Fiscal Year Annual Research Report
がん脳転移微小環境分子基盤の統合的理解と治療への応用
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20H03510
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
平田 英周 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (40761937)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | がん脳転移 / 脳微小環境 / グリア細胞 / 代謝型グルタミン酸受容体 / 肺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究室において独自に開発した新規グリア共培養系（Mixed-glial culture on/in soft substrate：MGS共培養系）を用いた薬剤スクリーニングにより、がん脳転移に特異的な治療標的候補分子としてmetabotropic glutamate receptor 1 (mGluR1) を同定した。元来、mGluR1の発現はほぼ中枢神経系に限られているが、脳に転移したがん細胞ではアストロサイト由来のWnt-5aによるprickle planar cell polarity protein 1 (PRICKLE1)の制御とRE1-silencing transcription factor (REST) の核外移行により、mGluR1の発現が誘導されることが明らかとなった。脳転移がん細胞は誘導されたmGluR1シグナル依存性の増殖を示すが、その分子機構としてmGluR1がグルタミン酸依存性に上皮成長因子受容体 (EGFR) と直接相互作用し、その分解を抑制することで下流へのシグナル伝達を増強し、最終的には細胞外シグナル制御キナーゼ (ERK) の活性化によってがん細胞の生存と増殖を促すことが明らかとなった。脳に転移したがん細胞がmGluR1シグナル依存性を示すことはグルタミン酸に富む脳微小環境への適応戦略の一つであると考えられたが、同時に治療に対する脆弱性ともなり得ると考えられた。実際に、mGluR1はオシメルチニブに抵抗性を示す脳転移肺がん細胞においても有効な治療標的であることが示された。以上の結果から、MGS共培養系ががん細胞とグリア細胞との相互作用を検討するための極めて有用なプラットフォームであることが示されたと同時に、脳転移肺がんに対する新たな治療戦略としてmGluR1標的療法の可能性が示された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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